ÖZ

Endokrin organ hastalıklarında fonksiyonel görüntüleme, anatomik yöntemlere ek olarak metabolik ve sekresyonel bilgi sağlar. Tiroid, paratiroid, adrenal bez ve pankreatik nöroendokrin tümörlerde kullanılan radyofarmasötikler, lezyonların fonksiyonel durumunu ortaya koyarak tanı, ayırıcı tanı ve tedavi planlamasına katkı sunar. Radyonüklid görüntüleme, özellikle çok bezli tutulum, reseptör ekspresyonu ya da hormon üretim kapasitesine dair bilgilerle klinik yönetimi destekler.

GİRİŞ

Endokrin sistem hastalıkları, hormon üreten bezlerin fonksiyonel bozukluklarına bağlı olarak ortaya çıkan bir grup klinik tablodur. Bu hastalıkların tanısı çoğunlukla biyokimyasal testlerle konulup takipleri yapılsa da etkilenen bezin anatomik olarak lokalize edilmesi ve fonksiyonel özelliklerinin değerlendirilmesi klinik yönetime katkıda bulunmaktadır. Anatomik görüntüleme yöntemleri, başta konvansiyonel ultrasonografi (USG) olmak üzere kesitsel incelemeler olan bilgisayarlı tomografi (BT) ve magnetik rezonans görüntüleme (MRG) ile çoğu zaman yapısal bilgi sağlarken fonksiyonel görüntüleme, organ veya lezyonun metabolik ya da sekresyonel aktivitesine dair bilgi sunarak tanı ve ayırıcı tanıyı kolaylaştırır. Özellikle tiroid, paratiroid ve adrenal bezler gibi endokrin organlarda, nükleer tıp teknikleri bu değerlendirmede önemli avantajlar sağlar.

Günümüzde radyonüklid görüntüleme, sadece nodül veya lezyon varlığını değil, fonksiyonunu, hormon üretim kapasitesini, organifikasyon yeteneğini ve hatta multiglandüler tutulum gibi karmaşık senaryoları değerlendirebilme kapasitesiyle klinik pratiğin vazgeçilmez bir parçası haline gelmiştir. Ayrıca, tek foton emisyonlu bilgisayarlı tomografi (SPECT)/BT ve pozitron emisyon tomografisi (PET)/BT gibi hibrit teknolojiler sayesinde hem anatomik hem fonksiyonel veriler aynı anda elde edilebilmekte, bu da cerrahi planlamada ve tedaviye yanıt değerlendirmede üstünlük sağlamaktadır.

Bu derleme makalesinde, endokrin hastalıkların tanısında kullanılan başlıca fonksiyonel görüntüleme yöntemleri gözden geçirilecek; kullanılan radyofarmasötikler, tutulum mekanizmaları, endikasyonlar, yorumlama kriterleri ve yorumlamada karşılaşılan başlıca zorluklara değinilecektir. Farklı ajanların histopatolojik alt türlere, fonksiyonel duruma ve tedavi planına göre değişen katkıları vurgulanacak böylece görüntüleme pratiğinde bu yöntemlerin yeri ve multidisipliner karar süreçlerindeki önemi ortaya konacak ve görüntüleme uzmanlarının kliniğe yaklaşımını destekleyecektir.

TİROİD BEZİNİN FONKSİYONEL GÖRÜNTÜLEMESİ

Tiroid bezi hastalıkları, klinik pratikte en sık karşılaşılan endokrin bozukluklar arasında yer alır. Tiroid fonksiyonunun bozulduğu durumlarda, tanının doğrulanması ve uygun tedavi yaklaşımının belirlenmesinde fonksiyonel görüntüleme yöntemlerinin katkısı önemlidir. Anatomik görüntüleme modaliteleri (USG, BT, MRG) yapısal bilgi sunarken; nükleer tıp temelli fonksiyonel görüntüleme teknikleri tiroid bezinin iyot metabolizması, hormon sentezi ve fonksiyonel heterojenitesi gibi fizyolojik parametreleri ortaya koyar [1]. USG gibi anatomik yöntemler tiroidde izlenen nodül yapısını ve vaskülaritesini ayrıntılı şekilde gösterse de fonksiyonel durum hakkında sınırlı bilgi verir. Bu nedenle sintigrafik yöntemler, özellikle düşük tiroid uyarıcı hormon düzeyine sahip hastalarda tiroid nodüllerinin fonksiyonunu belirlemek, hipertiroidi nedenlerini belirlemek ve konjenital hipotiroidi gibi durumlarda tiroid bezinin varlığını, yerleşimini ve fonksiyonunu saptamak amacıyla klinik olarak değerlidir [2].

Tiroid bezi normal fonksiyonu sırasında doğada bulunan I-127’yi kullanır. Sintigrafi veya uptake testinde ise doğal iyot yerine radyoaktif iyot formları (I-123 veya I-131) kullanılarak fonksiyon bilgisi elde edilir [2]. Radyoaktif iyot verildikten 2 saat sonra tiroid follikül hücreleri tarafından alınır (uptake) ve 24. saatte organifiye olur. Bu mekanizmadan yararlanarak görüntüleme yapılır. I-123 tiroid görüntülemede optimum enerji aralığı (159 KeV), yarı ömrü (13 saat) ve doğal iyotu taklit etmesi nedeniyle en ideal ajan olmakla birlikte pahalı olması ve erişiminin sınırlı olması nedeniyle günlük pratikte hızlı, ucuz, kolay uygulanabilir olması ve benzer molekül çapı nedeniyle Teknesyum99m-perteknetat (^99mTc) kullanılmaktadır [1, 2]. [^99mTc] perteknetat da tiroid bezi tarafından alınır, buradaki en önemli fark teknesyumun 15 dakikada tiroid hücresine alınması ancak organifikasyona girmediği için 20-30 dakika içinde tiroid bezinden atılmasıdır. [^99mTc] perteknetat hormon sentezini değerlendiremez, yalnızca sodyum iyot simporter ekspresyonunu gösterir [3]. I-131 ise uzun yarı ömrü (8,02 gün), beta radyasyon içeriği ve yüksek gama enerjisi (364 KeV) nedeniyle tanısal amaçla genellikle tercih edilmez [2]. Ancak hipertiroidi ve diferansiye tiroid kanserlerinin tedavisinde tercih edilmektedir. Radyoaktif iyot tedavi sonrası tüm vücut görüntülemesi ve takipte düşük doz (2-5 mCi) tüm vücut tarama da yine kullanılan önemli bir fonksiyonel görüntüleme yöntemidir.

[^99mTc] sestamibi, lipofilik yapısı sayesinde hücre membranını geçerek mitokondride birikir. Malign hücrelerdeki artmış mitokondriyal membran potansiyeli ve metabolik aktivite nedeniyle, bu ajanın tutulumu benign dokulara göre anlamlı şekilde artış gösterebilir. Bu özellik sayesinde malign tiroid nodüllerinin değerlendirilmesinde diagnostik fayda sağlayabilir [4]. Avrupa Tiroid Derneği tarafından soğuk nodüllerin benign/malign ayrımında kullanımı onaylanmıştır. Anatomik görüntülemenin de eklendiği SPECT-BT görüntüleri ile duyarlılık artmaktadır.

Flor-18 floro-deoksi-glukoz ([¹⁸F] FDG) PET/BT ise özellikle dediferansiye tiroid kanserlerinde artmış glukoz metabolizmasını saptamak için kullanılır. Glukoz taşıyıcı proteinler (GLUT) ve hekzokinaz (HK) enzimlerinin dediferansiye tiroid kanserlerinde artmış ekspresyonu, [¹⁸F] FDG’nin hücre içine alımını ve hücre içinde tutulmasını sağlar. Bu mekanizma, agresif ya da radyoiyota refrakter diferansiye tiroid kanserlerinde tanı ve evreleme açısından önemli bir avantaj sunar [4]. İnsidental saptanan nodüllerde ise %1-3 oranında [¹⁸F] FDG tutulumu görülebilir. Tiroid bezinde tespit edilen hipermetabolik nodüllerin %30-35’inde tiroid kanseri tespit edilmektedir [5, 6]. Ayrıca [¹⁸F] FDG PET/BT anaplastik veya medüller tiroid kanserinde evreleme ve takibin desteklenmesi amacıyla da kullanılmaktadır. Kullanılan radyofarmasötiklerin özellikleri Tablo 1’de sunulmuştur. Ayrıca erişimi sınırlı olmakla birlikte yine diferansiye tiroid kanserlerinin görüntülemesinde bir PET ajanı olan I-124’ten yararlanılmaktadır [7, 8].

Tiroid Sintigrafisi Endikasyonları:

Primer hipertiroidi nedenlerinin ayrımı (Graves, tiroidit, otonom nodül),

Nodülün fonksiyonel karakterinin belirlenmesi (soğuk/sıcak),

Konjenital hipotiroidide tiroidin yeri ve yapısının değerlendirmesi,

Tiroidektomi sonrası bakiye doku varlığının belirlenmesi olarak sıralanabilir.

Gebelik iyotlu görüntülemede kesin kontrendikasyon olup, teknesyumda ise rölatif kontraendikasyon olarak yer alır. Emziren annelerde kullanılan radyofarmasötiğe göre emzirmeye ara ya da son verilmelidir.

Görüntülemede tiroid ve tükürük bezleri görüntü alanında olacak şekilde hasta pozisyonlanır ve uygulanan radyofarmasötiğe göre görüntüleme için geçmesi gereken süre sonunda görüntü kaydedilir. Normal fonksiyon gösteren tiroid bezinde her iki lobda aktivite dağılımı homojendir ve lobların orta kısımlarında doku daha kalın olduğu için daha yoğun bir görünüm izlenir (Resim 1). Normalde sağ lob, sola göre hafifçe büyüktür. İsthmus çeşitli varyasyonlarda görülebilir. Hastaların %10-15’inde ise piramidal lob gözlenebilir. Normal tiroid glandı tükürük bezleri ile eş ya da daha yüksek aktiviteye sahiptir. Fonksiyon arttığında bezde tutulum oranı artarken bez fonksiyonu azaldığında tiroid aktivitesi azalır. Tiroid bezi içerisinde izlenen nodüller sıcak (hiperaktif) (Resim 2), ılık (normoaktif) ya da soğuk (hipoaktif) nodül (Resim 3) olarak değerlendirilir. Soğuk nodüllerin malignite potansiyeli normoaktif ve hiperaktif nodüllere göre daha yüksektir. Bu nedenle multinodüler guatrlarda hangi nodülden örnekleme yapılacağını belirlemede tiroid sintigrafisi önemli rol oynar. Biyokimyasal hipertiroidi durumda ise Graves (Resim 4) ve toksik noduler guatr (Resim 5) ile diğer tirotoksikoz nedenleri olan tiroiditin (Resim 6) ayırıcı tanısında kullanılır [1, 9].

Ektopik tiroid doku araştırılmasında (mediasten, lingual ya da tiroiglossal kistte tiroid varlığı) tiroid sintigrafisi önemli bir görüntüleme yöntemidir.

Tiroid tarafından iyot ve iyot analoglarının tutulumu, hastanın yakın dönemde maruz kaldığı iyot içeren ilaçlar, kontrast maddeler ve tiroid fonksiyonunu etkileyen tedavilerden önemli ölçüde etkilenir. Bu nedenle tiroid sintigrafisi veya radyoiyot tedavisi planlanırken, bu maddelerin kullanım öyküsünün dikkatle sorgulanması ve uygun kesilme sürelerine uyulması gerekir. Amiodaron ve yağ bazlı iyotlu kontrast maddeler en uzun süre etki gösteren ajanlardır ve iyot tutulumu 3-6 ay boyunca baskılanabilir. Daha sık karşılaşılan intravenöz iyotlu kontrast maddeler ise genellikle 1-2 ay süreyle tiroide iyot alımını azaltır. İyot içeren ilaçlar, antiseptikler ve lugol gibi iyot solüsyonları ise genellikle 4 hafta kadar iyot alımını etkiler. Levotiroksin (LT4) 4 hafta, liotironin (LT3) ise görüntülemeden 2 hafta önce kesilmelidir. Anti-tiroid ilaçlar (metimazol, karbimazol veya propiltiyourasil) daha kısa etkili olduğundan iyot izotopları ile yapılacak uptake ve görüntüleme öncesi genellikle 3-7 gün önceden bırakılması yeterlidir. Perklorat kullanımı ise tiroid tutulumunu baskıladığından, en az 1 hafta öncesinde kesilmelidir. Bu süreler, özellikle radyoaktif iyot tutulum testi, tanısal radyoiyot sintigrafisi veya ablasyon tedavisi öncesinde doğru hazırlığın yapılması açısından kritik öneme sahiptir [2].

Medüller Tiroid Kanserinde Fonksiyonel Görüntüleme

Medüller Tiroid kanseri parafolliküler C hücrelerinden kaynaklanan tiroid kanserlerinden biridir [10]. Görüntülemede konvansiyonel ve kesitsel radyolojik görüntülemeler ilk tercih olmakla birlikte özellikle operasyon sonrası nüks ve rekürrens hastalık tetkikinde nükleer tıp görüntüleme yöntemleri öne çıkmaktadır. [¹⁸F] FDG PET/BT özellikle glukoz metabolizması üzerinden görüntüleme sağlaması nedeniyle karsinoembriyonik antijen (CEA) ve kalsitonin yüksekliği olan medüller tiroid kanserli hastalarda olası lenf nodu metastazı ve uzak metastazları gösterebilir [11, 12]. Bunun dışında kılavuzlardaki ilk tercih [¹⁸F] dihidroksifenilalanin (FDOPA) PET/BT (DOPA) olarak bildirilmektedir [13, 14]. Bir diğer alternatif ise Galyum-68 ([⁶⁸Ga]) DOTATATE PET/BT [somatostatin reseptörü (SSTR)] görüntülemedir [14]. Her bir görüntüleme yöntemi farklı mekanizmayla hastalık ile ilgili bilgi vermektedir (Resim 7). DOPA, erken nöroendokrin diferansiyasyonun; FDG ise dediferansiyasyonun bir göstergesidir. Yapılan çalışmalar CEA’nın belirgin yüksek olduğu medüller tiroid kanseri hastalarında öncelikle FDG, kalsitoninin yüksekliğinde ise DOPA ve SSTR kullanımını önermektedir [15]. SSTR, peptid reseptör radyonüklid tedavi (PRRT) planlamasında belirleyici olabilir [16, 17]. Tiroid görüntülemede kullanılan radyofarmasötikler Tablo 2 de özetlenmiştir.

PARATİROİD BEZİNİN FONKSİYONEL GÖRÜNTÜLEMESİ

Paratiroid bezleri, kalsiyum fizyolojisinin ve kemik homeostazının anahtar düzenleyicileridir [18, 19]. Paratiroid bezleri genellikle tiroid bezinin her iki üst ve alt komşuluğunda yerleşimli kalsiyum metabolizmasından sorumlu endokrin bezidir [20]. Paratiroid bez sayısı genellikle dört olmakla birlikte hastaların %13’ünde 4’ten fazla %3 ünde ise 2’den az olabilmektedir. Boyutları genellikle 5 mm’yi ağırlığı ise 40 mg‘ı geçmez. Büyümedikleri takdirde anatomik ve fizyolojik olarak görüntülenmezler. Primer hiperparatiroidi (pPHT) başta olmak üzere metabolik bozukluklarda gelişen boyut artışı ile tespit edilebilirler [19].

Parathormon (PTH) serum düzeylerinin artmasıyla tanımlanan hiperparatiroidizm (HPT), primer, sekonder veya tersiyer olabilir. pPHT’nin bilinen en sık sebebi %85 oranla soliter paratiroid adenomudur. Olguların %1 kadarı paratiroid karsinomundan kaynaklanır. Kalanlar ise çift adenom ya da hiperplazi kaynaklıdır. Paratiroid bezlerinin embriyolojik göç yolu nedeniyle ektopik yerleşimler nadir değildir ve %15’i ektopik yerleşimli olup dil kökü ile mediasten arasında bir yerde bulunabilir [18, 19, 21].

Avrupa Nükleer Tıp Derneği’nin (EANM) 2021 yılında güncellediği paratiroid görüntüleme kılavuzu, hiperfonksiyonel paratiroid bezlerinin preoperatif lokalizasyonunda nükleer tıp yöntemlerinin belirleyici rolünü vurgulamaktadır [18]. Normal paratiroid bezlerinde sintigrafide aktivite tutulumu görülmez. pPHT’zmde minimal invaziv cerrahinin başarısı, en az bir veya birden fazla bezin doğru şekilde saptanmasına bağlıdır. Bu amaçla en yaygın kullanılan yöntem [^99mTc] sestamibi sintigrafisidir; tek fazlı veya çift fazlı protokoller ve SPECT/BT ile birleştirildiğinde doğruluk oranı belirgin biçimde artmaktadır. Hiperfonksiyonel paratiroid dokularında artmış mitokondri yoğunluğu ve oksifil hücre içeriği, [^99mTc] sestamibi ve [^99mTc] tetrofosmin gibi lipofilik katyonik ajanların hücre içi tutulumu için temel biyokimyasal zemini oluşturur. Bu ajanlar mitokondriyal membran potansiyeline bağlı olarak pasif diffüzyonla hücre içine girer, paratiroid ve tiroid dokusunda tutulur ancak paratiroid dokuda tiroid dokusuna göre daha uzun süre kalır; böylece çift fazlı tek-tracer (dual-phase) veya çift-tracer (dual-tracer) protokollerle ayırıcı değerlendirme yapılabilir (Resim 8) [18]. EANM kılavuzu, erken (10-15 dk) ve geç (90-150 dk) fazların birlikte değerlendirilmesini, mümkünse SPECT/BT görüntülemesi ile anatomik lokalizasyonun daha duyarlı yapılabileceğini bildirmektedir [18]. Paratiroid sintigrafisi, boyun ve mediastenin aynı anda görüntülenmesi sayesinde ektopik adenomların saptanması açısından avantajlı bir yöntemdir. Ayrıca hastalığa bağlı oluşabilen Brown tümörleri de tüm vücut tarama ile tespit edilebilir. pPHT’li olgularda cerrahi planlama öncesi en uygun ilk basamak görüntüleme yaklaşımı, deneyimli bir radyolog tarafından yapılan servikal USG ile [^99mTc] sestamibi SPECT veya SPECT/BT’nin kombinasyonudur [22]. Yirmi üç çalışmanın değerlendirildiği 1236 hastalık bir meta-analizde pHPT’de [^99mTc] MIBI deteksiyon oranı %88 olarak bildirilmiştir [23]. Ancak adenomda oksifilik hücre varlığının az olması, dolayısı ile mitokondri içeriğinin düşük olması, düşük PTH değerleri, multi-glandüler hastalık varlığı, p-glikoprotein ekspresyonu yöntemin duyarlılığını azaltır. Bununla birlikte multinodüler guatr varlığı ise yanlış pozitifliklere neden olabilir. Sekonder veya tersiyer HPT’de duyarlılık daha düşüktür. Özellikle klasik görüntüleme ile sonuç alınamayan olgularda, [¹⁸F] Florokolin PET/BT daha yüksek uzaysal çözünürlük, kısa çekim süresi ve daha düşük radyasyon dozu ile öne çıkmaktadır. [¹⁸F] Florokolin artmış kolin kinaz aktivitesi ile hiperaktif paratiroid dokuda birikir. Kolin, fosfolipid membranlara entegre olur. Tutulum düzeyi, kolin kinaz aktivitesine bağlıdır; bu enzimler proliferatif hücrelerde artmıştır. Aşırı çalışan paratiroid bezlerinde ve yüksek PTH varlığında tutulum artar. On dört çalışmanın meta-analizinde duyarlılık %95, hasta bazında duyarlılık: %85-100, lezyon bazında duyarlılık %71-100 ve özgüllük ise %95-100 bildirilmiştir [24]. [¹⁸F] Florokolin PET/BT, tek adenomu bulunan olgularda intraoperatif PTH ölçümüne gerek kalmadan minimal invaziv cerrahiyi yönlendirebilecek düzeyde güvenilir bulunmuştur [24]. Enflamatuvar lezyonlar, benign/malign tümörlerde (tiroid kanseri, paratiroid karsinomu, lenf nodu metastazları) yanlış pozitiflikler görülebilirken cerrahi sonrası nüks HPT, multiglandüler hiperplazi (ör: MEN I), ektopik veya intratiroidal paratiroidlerde ise yanlış negatiflikler izlenebilir. Dolayısıyla EANM, pPHT’zmde ilk basamak olarak [^99mTc] sestamibi SPECT/BT ve servikal USG’nin birlikte kullanılması, negatif veya şüpheli olgularda ise [¹⁸F] Florokolin PET/BT’nin ikinci basamak ya da alternatif bir görüntüleme seçeneği olarak değerlendirilmesini önermektedir [18].

Siklotron bulunan ünitelerde yerinde (on site) üretimle [¹¹C] kolin PET/BT [25] ve [¹¹C] methionine kullanılabilir. Her iki ajan da bu nedenle daha az yaygındır ve sınırlı merkezde erişilebilir. Duyarlılık ve doğruluk [¹⁸F] Florokolin gibi yüksek bildirilmekle birlikte [25, 26] kısa yarı ömrü (20,4 dakika) ve yüksek maliyeti kısıtlılık yaratır. Nüks lezyonlar, küçük adenomlar, multiglandüler tutulumda faydalı olabilir.

Son yıllarda geliştirilen ve αvβ6 integrin ekspresyonunu hedefleyen [⁶⁸Ga] Trivehexin, epitel kaynaklı tümörlerin görüntülenmesinde kullanım alanı bulmuş ancak yakın zamanda yapılan çalışmalar bu ajanı paratiroid adenomlarının lokalizasyonunda da umut vadeden bir seçenek olarak ön plana çıkarmıştır. pPHT’li hastalarda [⁶⁸Ga] Trivehexin PET/BT ile yüksek tutulum gösteren paratiroid lezyonları tespit edilmiş; bu yöntemin, anatomik görüntüleme veya geleneksel radyonüklid görüntüleme yöntemlerine kıyasla üstün lokalizasyon başarısı sunduğu rapor edilmiştir. Bu öncül bulgular, özellikle tekrarlayan hastalık, çoklu gland tutulumu ya da konvansiyonel görüntülemenin yetersiz kaldığı olgularda [⁶⁸Ga] Trivehexin’in potansiyel kullanımını gündeme getirmektedir [27].

ADRENAL BEZLERİN FONKSİYONEL GÖRÜNTÜLEMESİ

Adrenal bezin korteksi ve medullası hem embriyolojik kökenleri hem de endokrin fonksiyonları bakımından belirgin farklılıklar gösterir. Bu ayrım, fonksiyonel görüntülemede tercih edilen radyofarmasötik ajanların ve teknik yaklaşımların hastalığın kaynağına göre özelleştirilmesini gerekli kılar. Medüller tümörlerde nöroendokrin aktivite veya SSTR aktivitesi görüntülenirken, kortikal patolojilerde steroid sentezine ilişkin metabolik yollar hedeflenmektedir [28, 29].

Adrenal Medullanın Fonksiyonel Görüntülemesi

Adrenal medulladan kaynaklanan feokromositoma ve ekstra-adrenal yerleşimli feokromositoma ve paraganglioma, genellikle katekolamin üreten nadir nöroendokrin tümörlerdir (NET) [30, 31]. Hastalık katekolamin salınımının yol açtığı ataklarla seyreden şiddetli hipertansiyon, baş ağrısı, tremor, terleme ve çarpıntı gibi semptomlar oluşturur. Bu tümörlerin doğru tanısı ve lokalizasyonu, tedavi planlaması açısından kritik önem taşır. Görüntülenmesinde radyolojik yöntemler ilk planda yer alsa da fonksiyonelliğini değerlendirmek için nükleer tıp görüntülemelerinden yararlanılmaktadır. Fonksiyonel görüntülemede başlıca iki adet radyonüklid görüntüleme kullanılmaktadır [28, 32, 33]. Bunlar katekolamin transport sistemleri (norepinefrin taşıyıcıları) ile görüntüleme sağlayan [¹²³I] ve [¹³¹I] metaiodobenzylguanidine (MIBG) ve SSTR’leri üzerinden görüntüleme sağlayan [⁶⁸Ga] DOTA bileşikleri (en sık DOTATATE)’dir (Tablo 3). Ek olarak non-spesifik tümör görüntüleme ajanı olan [¹⁸F] FDG PET/BT adrenal tümörlerin metabolik karakterizasyonu, evreleme ve yeniden evrelemesinde kullanılmaktadır [33]. Rutin pratikte kullanılan ajanlara ek olarak endokrin patolojilerde kullanılan PET radyofarmasötikleri Tablo 4’te verilmiştir.

[¹²³I] ve [¹³¹I] MIBG sintigrafisinde kullanılan MIBG, bir guanetidin analoğudur ve norepinefrin benzeri bir yapı gösterir. MIBG benzoik halka ile iyot izotoplarına bağlanır ve kromafin hücrelerine girer. Hücre içi depo katekolamin granüllerinde birikir ve sinaptik boşluğa salınır [34, 35]. Norepinefrinden farklı olarak post-sinaptik adrenerjik reseptörlere bağlanmaz ve metabolize edilmez. Genellikle rezolüsyonu daha iyi olduğu ve yarı ömrü kısa olduğu için [¹²³I] MIBG tercih edilir. Sintigrafinin duyarlılığı %80-90 özgüllüğü ise %89-100 aralığındadır [36]. [¹²³I] MIBG sintigrafisi yüksek özgüllüğü nedeniyle spesifik bir görüntüleme yöntemidir. Görüntüleme ile tanı, evreleme, nüks araştırması ve tedaviye uygunluk değerlendirmesi yapılır. Görüntülemede anterior ve posterior tüm vücut ve statik batın görüntülemesine ek olarak SPECT-BT görüntüleri alınmaktadır (Resim 9). Her iki adrenal bezde düşük ve simetrik tutulum fizyolojik kabul edilirken asimetrik geç görüntülerde belirginleşen ve kitle ile uyumlu tutulum feokromositoma lehine yorumlanır. Paragangliomalarda görüntüleme yönteminin duyarlılığı daha düşük olup ekstra adrenal lezyonlarda daha çok [¹⁸F] FDOPA ve SSTR PET (SSTR) ([⁶⁸Ga] DOTATATE, [⁶⁸Ga] DOTATOC ve [⁶⁸Ga] DOTANOC) görüntülemeler tercih edilmektedir [33]. EANM kılavuzunda hastalık bölge ve alt tipine göre seçilmesi gereken ilk görüntüleme yöntemleri belirtilmiş olup Tablo 5’te gösterilmiştir [33]. [¹³¹I] MIBG ise görüntülemeden ziyade inoperabl yaygın hastalıkta radyonüklid tedavi için kullanılmaktadır.

Doğal somatostatinlerin yeterli stabilitede olmaması ve kısa yarı ömrü nedeniyle sentetik analoglar tedavi ve görüntülemede kullanılmaktadır. SSTR’leri ise başta gastro-entero-pankreatik (GEP)-NET’lerde olmak üzere, ön hipofiz tümörlerinde, feokromositoma, paraganglioma (Resim 10), nöroblastoma, medüller tiroid kanseri (Resim 7), küçük hücreli akciğer kanseri ve menengioma gibi tümörlerde çeşitli oranlarda bulunur. Ayrıca seçilmiş olgularda ve peptit reseptör radyonüklid tedavi düşünülen hastalarda reseptör yoğunluğunu değerlendirmek için yapılabilir. SSTR’lerin 5 alt tipi mevcuttur. Bu analoglar da bazı alt tip reseptörlere daha fazla afinite göstermektedir. SSTR tip 2 ekspresyonu, özellikle baş-boyun paragangliomları ve süksinat dehidrogenaz gen kompleksi mutasyonu taşıyan tümörlerde belirgindir [33, 37, 38]. Rutin pratikte en sık kullanılan [⁶⁸Ga] DOTATATE SSTR reseptör tip 2’ye kuvvetli ve tip 5’e zayıf afinite göstermektedir. Kullanılan diğer ajanlar arasında [⁶⁸Ga] DOTATOC ve [⁶⁸Ga] DOTANOC yer alır [33].

[¹⁸F] FDG, GLUT’ler aracılığıyla hücre içine giren bir glukoz analoğudur. Tümör hücrelerinde artmış glukoz metabolizmasını görüntülemekte kullanılır. [¹⁸F] FDG, damar içine verildikten sonra hızla vücut sıvılarına dağılır ve GLUT’ler üzerinden hücre içine alınır. İçeri girdikten sonra HK enzimi tarafından fosforile edilerek hücre içinde tutulur [39]. Özellikle GLUT-1 taşıyıcılarının aşırı ekspresyonu, tümör dokularında [¹⁸F] FDG tutulumu ile yakından ilişkilidir. GLUT-1 ekspresyonu aynı zamanda hipoksi ile de ilişkilidir çünkü tümörlerdeki anormal damarlanma, lokal metabolik ihtiyacı karşılamakta yetersiz kalır. Bu durum, hücrelerin anaerobik metabolizmaya geçmesine ve daha fazla [¹⁸F] FDG alımına neden olur. Dolayısıyla, yüksek GLUT-1 ekspresyonu hem artmış [¹⁸F] FDG tutulumu hem de hipoksinin bir göstergesi olarak değerlendirilebilir [40]. [¹⁸F] FDG PET/BT’nin tanısal duyarlılığı değişkendir; malign feokromositomalarda benign olanlara kıyasla daha yüksektir (%82’ye karşı %58) [28]. Bu nedenle feokromositoma tanısında standart bir protokolün parçası olarak kabul edilmemektedir [28].

Flor-18 ([¹⁸F]) FDG düşük dereceli, iyi diferansiye pNET’lerde sınırlı duyarlılığa sahip olsa da yüksek dereceli (G3) veya dediferansiye tümörlerde önemli prognostik bilgiler sunar. [¹⁸F] FDG tutulumunun varlığı, hızlı proliferasyon, agresif biyolojik davranış ve kötü prognoz ile ilişkilidir [39]. Bu nedenle [¹⁸F] FDG PET/BT özellikle heterojen tümörlerde biyolojik çeşitliliği saptamada ve tedavi yanıtını değerlendirmede tamamlayıcı rol oynar.

Adrenal Korteksin Fonksiyonel Görüntüleme

Adrenal korteksin hastalıkları genellikle hiper fonksiyonel durumlarla karakterizedir ve tanıda biyokimyasal testler temel alınsa da etkilenen bezin fonksiyonel durumu ve lateralizasyonunun belirlenmesi, özellikle cerrahi planlama açısından büyük önem taşır [28, 41, 42]. Primer aldosteronizm (PA) ise adrenal korteksin aşırı aldosteron üretimine bağlı olarak gelişen bir endokrin hipertansiyon formudur. En sık nedenleri bilateral adrenal hiperplazi ve aldosteron üreten adenomlardır [42]. PA, sekonder hipertansiyon nedenleri arasında en sık rastlananlardan biri olup hipokalemi ile seyredebilir ancak normokalemik formları da oldukça yaygındır. Tanıda temel olarak plazma aldosteron düzeyi ve plazma renin aktivitesine dayalı biyokimyasal testler kullanılır [28, 42]. Biyokimyasal doğrulamanın ardından, hastaların alt tipi belirlenerek tedavi planlaması yapılır. Bu aşamada görüntüleme yöntemleri önem kazanır. Anatomik görüntüleme ile morfolojik yapı saptanabilirken, fonksiyonel görüntüleme, lezyonun hormon üretim kapasitesini değerlendirme konusunda benzersiz avantajlar sunar.

Adrenal korteks görüntülemesinde şu anda resmi EANM kılavuzu bulunmamaktadır. Bununla birlikte bu görüntüleme için geçmişte en sık kullanılan ajan [¹³¹I] 6ß-iodomethyl-19-norcholesterol ([¹³¹I] norcholesterol)’dür [29]. Bu kolesterol türevi bileşik, steroid sentezi yapan hücreler içine alınır ve metabolize edilmeden adrenal kortekste tutulur. Radyofarmasötik uygulamasını takiben [¹³¹I]‘un yapısı gereği geç görüntülemeler gereklidir. Genellikle planar imajlar yeterli olup doğruluk oranı %47-94 arasında değişmektedir [29]. Bununla birlikte, SPECT/BT ile anatomik korelasyon sağlanarak tanısal doğruluk artırılabilir. Özellikle kortizol, aldosteron veya androjen üreten hücrelerin görüntülenmesinde tercih edilir. Cushing sendromunda adenom ile bilateral hiperplazinin ayrımı, primer hiperaldosteronizmde aldosteronom ve hiperplazi ayrımı, hiperandrojenik durumlarda sekresyon yapan lezyonun lokalizasyonu ve adrenalektomi sonrası rezidüel doku değerlendirmesi en sık endikasyonlarıdır. Uygulanan 20 MBq’lık dozla etkin radyasyon dozu yaklaşık 36 mSv olup, nispeten yüksektir. En yüksek doz tiroid tarafından alınır (29 mGy/MBq), bu nedenle tiroid blokajı kritik öneme sahiptir [29]. Görüntülemenin öncesinde tiroid blokajı gerektirmesi, deksametazon supresyonu gerektirebilmesi ve görüntülemenin geç ve uzun sürmesi nedeniyle hızlı tanı gerektiren durumlar için uygun değildir ve günümüzde kısmen terkedilen bir görüntüleme yöntemidir [41]. Görüntülemede; simetrik artmış tutulum bilateral hiperplaziyi düşündürürken (Cushing veya hiperaldosteronizm), tek taraflı artmış tutulum genellikle adenom lehine yorumlanır. Bilateral tutulum olmaması adrenal korteks karsinomu, yoğun lipid içerikli adenomlar ya da hormonal baskılanma (hormon tedavisi) durumlarını düşündürmelidir [29].

Bu yöntem yerine özellikle PA ve adrenokortikal karsinom gibi hormon üretim kapasitesi yüksek tümörlerde, kemokin reseptörü 4 (CXCR4) yüksek düzeyde eksprese edilmesi nedeniyle [⁶⁸Ga] Pentixafor PET/BT görüntülemesi, CXCR4 pozitif adrenal korteks lezyonlarının invaziv olmayan olarak saptanmasında umut vadeden bir yöntem olarak öne çıkmaktadır [43]. PA tanısında birincil görüntüleme yöntemi kontrastlı adrenal BT’dir [44]. BT, adrenal nodüllerin saptanmasında ve anatomik ayırıcı tanıda yardımcı olur ancak tek başına lateralizasyon (tek taraflı veya bilateral tutulum ayrımı) için yeterli değildir. Bu nedenle alt tip ayrımında altın standart yöntem adrenal ven örneklemesidir (AVS) [44]. Ancak AVS invazif, teknik olarak zor ve sınırlı merkezlerde yapılabilen bir yöntemdir. Bu nedenle AVS’ye alternatif, invazif yöntemler üzerinde çalışmalar sürmektedir. Son yıllarda, özellikle CXCR4 ekspresyonunu hedefleyen [⁶⁸Ga] Pentixafor PET/BT gibi yeni moleküler görüntüleme teknikleri umut verici sonuçlar vermiştir. [⁶⁸Ga] Pentixafor, unilateral aldosteron üreten nodüllerin saptanmasında potansiyel göstermekte ve AVS’nin uygulanamadığı durumlarda faydalı bir alternatif olarak değerlendirilmektedir [43].

PANKREAS BEZİNİN FONKSİYONEL GÖRÜNTÜLEMESİ

Pankreasın nöroendokrin tümörleri (PNET), fonksiyonel veya fonksiyonel olmayan, şeklinde ve klinik davranışları değişkenlik gösteren heterojen neoplazmlardır [45-47]. Fonksiyonel tümörler insülinoma, gastrinoma, VIPoma, glukagonoma ve somatostatinoma gibi hormon üreten tiplerden oluşur ve klinik olarak hiperfonksiyon bulguları ile seyreder [48]. Fonksiyonel olmayan tümörler ise genellikle geç tanı alır ve metastatik yayılım ile saptanır. Moleküler görüntüleme, bu tümörlerin tanı, evreleme ve tedavi yanıt takibinde önemli rol oynamaktadır. Bu yöntemle primer tümör odakları saptanabildiği gibi lenf nodu ve uzak metastazlar da etkin biçimde görüntülenebilir. Sıklıkla başvurulan yöntemler arasında [⁶⁸Ga]-DOTA-peptidler (TOC, -NOC veya -TATE) ve [¹⁸F] FDG PET/BT çalışmaları yer alır [45, 49].

Somatostatin reseptörü ekspresyonu, özellikle iyi diferansiye NET’lerde sık gözlenir ve bu reseptörleri hedefleyen [⁶⁸Ga]-DOTA-peptidler ile yapılan PET/BT çalışmaları yüksek sensitivite ve spesifite ile tanısal avantaj sağlar [45, 50].

Galyum 68 ([⁶⁸Ga])-DOTA-peptid PET/BT, PNET’lerde sensitivite açısından daha önce NET tanı ve takibinde kullanılan ve In111 ile işaretli [¹¹¹In]-pentetreotid’e (octreoscan) göre belirgin üstünlük sağlamış olup küçük lezyonların saptanmasında ve radyonüklid tedaviye uygunluk değerlendirmesinde özellikle önerilmektedir [49, 51]. Ayrıca theranostik yaklaşımlar için de temel oluşturan bu görüntüleme yöntemi olup, [¹⁷⁷Lu] veya [⁹⁰Y] DOTATATE tedavisinin endikasyonunu belirlemede yol göstericidir [52].

Yüksek dereceli, düşük diferansiyasyonlu ve hızlı proliferasyon gösteren PNET’lerde ise glukoz metabolizması daha baskındır ve bu nedenle [¹⁸F] FDG PET/BT daha faydalı olmaktadır. Hücre proliferasyon indeksi (Ki-67) yüksek tümörlerde [18F] FDG tutulumu artmakta ve bu durum prognozla korele görünmektedir [53].

Yeni çalışmalarda CXCR4 kemokin reseptörüne yönelik [⁶⁸Ga] PentixaFor PET/BT ile yüksek dereceli PNET’lerin görüntülenmesi araştırılmakta olup bu ajanın agresif tümör alt tiplerinin saptanmasında [¹⁸F] FDG ile benzer performans gösterdiği bildirilmiştir [54]. Özellikle SSTR negatif olan ama biyolojik aktivitesi yüksek tümörlerde alternatif olarak değerlendirilebilir [54].

Son zamanlarda geliştirilen [⁶⁴Cu]-DOTATATE, uzun yarı ömrü ve yüksek çözünürlük kapasitesi sayesinde merkezler arası nakil gereksinimi olan hastalarda da avantaj sağlamaktadır [45, 55]. Ayrıca bazı merkezlerde kullanılmaya başlanan [¹⁸F]-AlF-NOTA-octreotid gibi ajanlar da daha geniş dağıtım ağı ve görüntü kalitesi ile umut vadetmektedir [56, 57].

Ayrıca glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) reseptörlerini hedefleyen radyofarmasötikler ile yapılan görüntüleme, özellikle insülinomalarda selektif tutulum göstermekte ve cerrahi öncesi lokalizasyon için değerli bilgiler sunmaktadır. Bu amaçla geliştirilen [⁶⁸Ga]-NODAGA-exendin-4 PET/BT, insülinoma tanısı ve lokalizasyonunda oldukça yüksek doğrulukla bazı kliniklerde kullanılmaktadır [58].

Sonuç olarak, PNET’lerin değerlendirilmesinde moleküler görüntüleme, tümör diferansiyasyonuna, reseptör ekspresyonuna ve biyolojik davranışına göre seçilen uygun radyofarmasötikler ile kişiselleştirilmiş bir yaklaşımın temelini oluşturmaktadır. Hem tanı koydurucu hem de tedavi yönlendirici işleviyle NET’lerin yönetiminde son yıllarda vazgeçilmez hale gelmiştir. PNET’lerde kullanılan fonksiyonel görüntüleme yöntemleri ve klinik endikasyonları Tablo 6’ da verilmiştir.

SONUÇ

Fonksiyonel görüntüleme, endokrin hastalıkların tanısında ve yönetiminde anatomik incelemeleri tamamlayan temel bir bileşen haline gelmiştir. Tiroid, paratiroid, adrenal ve pankreas dokularının özgün biyokimyasal süreçlerini hedefleyen radyofarmasötikler; hastalığın kaynağını, fonksiyonel aktivitesini ve olası yayılımını yüksek doğrulukla ortaya koymaktadır. Hibrit SPECT/BT ve PET/BT teknikleri, anatomik korelasyonla birlikte lokalizasyon doğruluğunu artırarak minimal invaziv cerrahi planlaması, nüks değerlendirmesi ve teranostik uygulamalara önemli katkı sağlamaktadır. Güncel literatür, özellikle DOTA-türevli PET ajanları, FDG ve kolin ile seçilmiş yeni hedefler (örneğin CXCR4, GLP-1, FAP) sayesinde fonksiyonel görüntülemenin kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerinde belirleyici bir rol üstlendiğini göstermektedir. Bu nedenle, radyoloji pratiğinde fonksiyonel görüntülemenin doğru endikasyon ve yorumlama ilkeleriyle entegrasyonu, multidisipliner klinik karar süreçlerini güçlendirmeye devam edecektir.