ÖZ
Ürotelyal kanserler ürotelyumun en sık görülen neoplazileridir. Karsinojen ve toksin maruziyetine bağlı geliştikleri kabul edilmektedir. Bunun yanı sıra genetik yatkınlığın da varlığı gösterilmiştir. Ürotelyal tümörler en sık mesanede ve ileri yaş grubunda izlenmektedir. Hastalar en sık hematüri yakınması ile başvurmaktadır. Ultrasonografi (US), bilgisayarlı tomografi (BT), BT ürografi ve manyetik rezonans görüntüleme (MRG) tanı için yol göstericidir. Bu derlemede; üst üriner sistem, üreter ve mesane kaynaklı ürotelyal neoplazilerde, US, BT, MRG’nin tanı ve tedavi yönetimindeki üstünlükleri ve limitasyonları karşılaştırılmış, yeni görüntüleme tekniklerine de yer verilmiştir.
GİRİŞ
Ürotelyal kanser ya da eski terminolojideki adı ile transizyonel hücreli karsinom, ürotelyal epitelin en sık görülen primer malin tümörüdür ve renal kalikslerden mesaneye kadar tüm üriner yoldan köken alabilir. Ürotelyal karsinom ileri yaş grubunda daha sık görülür; ortalama ortaya çıkma yaşı 65’tir. Ayrıca erkek hastalarda, kadın hastalara göre 4 kat daha sık izlenir [1, 2]. Ürotelyal kanserin gelişmesinde kimyasal maddelerin rol oynadığı gösterilmiştir. Bu maddelerin başlıcaları; sigara, boya endüstrisinde kullanılan bazı maddeler, siklofosfamid, torotrast, fenasetin, aristoloşik asit olarak sıralanabilir. Ayrıca Balkan nefropatisi varlığının ve üriner staza sebep olan tüm durumların da ürotelyumun karsinojenlere maruziyetini artırarak ürotelyal karsinomlara yatkınlık sağladığı düşünülmektedir [3].
Ürotelyal kanserin genetik profili “The Cancer Genome Atlas” tarafından tanımlanmıştır. Ürotelyal kanserin tanımlanmış çok sayıda genomik ekspresyonu mevcuttur. Mesane tümörlerinin iki farklı kanser davranış paterni vardır: Papiller kasa invaziv olmayan tümör (PKİOT) ve non-papiller kasa invaziv tümör (NPKİT). Her iki tümör grubunun davranış paterni ve genetik tipleri birbirinden farklıdır. PKİOT grubu hiperplastik veya minimal displastik ürotelyumdan kaynaklanır ve kromozom 9’un heterozigotisitesinin kaybı sonucu gelişir. FGFR3, TERT, PI3KCA genlerinde mutasyon ile aktivasyon ya da STAG2 geninde mutasyon ile inaktivasyon söz konusudur. NPKİT grubu ise ağır displazi ya da karsinoma in situ zemininde gelişir. Bu tümörlerde, TP53 ve FGFR3 genlerinde mutasyon ile aktivasyon ya da CDKN2A geninde mutasyon ile inaktivasyon izlenir [4].
Ürotelyal kanserin bulguları, tanısı ve tedavisi tümörün köken aldığı yere göre değişkenlik gösterdiği için bu derlemede her bölge ayrı ayrı ele alınacaktır [1, 2].
Renal Pelvis ve Üst Üriner Sistemin Ürotelyal Kanseri
Renal pelvis ve kalikslerin ürotelyal tümörü böbreğin renal hücreli kanserlerine (RHK) göre daha nadir görülür. Öte yandan, ürotelyal neoplaziler için renal pelvis-kaliks yerleşimi üreter yerleşimine kıyasla 2-3 kat daha sık, mesane yerleşimine kıyasla çok daha nadirdir. Bu dağılımın, yüzey alanındaki farklılıklar ve muhtemelen üriner stazın kanser etiyopatogenezindeki rolü (ve dolayısıyla ürotelyumun idrardaki karsinojenlere maruz kalma süresi) ile ilişkili olduğu savunulmaktadır [5].
Klinik prezentasyon en sık mikroskopik veya makroskopik hematüri ile olur. Tümör pelviüreterik bileşkede yerleşmişse, hidronefroza bağlı yan ağrısı görülebilir. Bunun yanı sıra, üriner sistemde obstrüksiyona sebep olabilecek pıhtı da renal kolik ve renal taşı taklit edebilir. Tanı anında metastatik hastalık ile başvuran hastalarda ise konstitüsyonel semptomlar (örneğin; kilo kaybı) veya metastazların tümör yüküne bağlı fokal semptomlar (örneğin; kemik metastazına sekonder patolojik kırık) saptanabilir [6]. İdrar sitolojisi renal pelvise sınırlı üst üriner sistem tümörlerinde tanısal açıdan yetersizdir ve hastaların sadece %14’ünde pozitiftir [7].
Histopatolojik olarak, olguların %85’inde ürotelyal kanser, kalan %15’lik kısmında ise skuamöz hücreli kanser ve adenokarsinom görülür. Renal pelvis tümörleri morfolojik olarak ise papiller ve non-papiller olarak ikiye ayrılır [7].
Renal pelvisin ürotelyal tümörlerinin tanısında radyolojik görüntüleme oldukça önemlidir. Görüntülemede ultrasonografi (US), bilgisayarlı tomografi (BT), BT ürografi, manyetik rezonans görüntüleme (MRG) ve MR ürografi kullanılabilir.
Abdominal US’de ürotelyal kanserler renal pelvis veya dilate bir kaliks içinde (onkokaliks) solid, hipoekoik-böbrek parankimi ile izoekoik kitleler şeklinde görülür. US’nin kullanıcı bağımlı bir tetkik olması nedeni ile izoekoik lezyonlar erken evrede gözden kaçabilir. US incelemeye uyum sağlayamayan ya da obezite nedeniyle suboptimal değerlendirme yapılan hastalarda, hipoekoik kitlenin hidronefroz olarak yorumlanmamasına dikkat edilmeli ve gerekli durumlarda BT ürografi ile değerlendirme önerilmelidir. Nadiren, skuamöz metaplazi ve bol keratin oluşumuna sahip ürotelyal neoplaziler, US’de hiperekoik izlenebilir ve yoğun posterior akustik gölgelenme artefaktı gösterir; bu durum sonografik olarak böbrek taşını taklit edebilir [7].
Ürotelyal kanserler, intravenöz yolla kontrast madde verilerek yapılan BT incelemede tipik olarak yumuşak doku dansitesinde, renal parankime ve RHK’ye göre daha az kontrastlanma gösteren hipovasküler lezyonlar şeklinde izlenirler (Resim 1) [6]. RHK’nin aksine, genellikle renal parankimde değil renal pelvis-kaliksler düzeyinde merkezlenirler. Boyutları küçük noktasal odaklar şeklinde dolum defektlerinden renal sinüs yağını yok eden büyük kitlelere kadar görsel açıdan değişken lezyonlar oluştururlar. Ürotelyal neoplaziler “yüzü olmayan böbrek” olarak adlandırılan durumun nedenlerinden biridir [8]. RHK’lerin aksine ürotelyal neoplaziler, renal konturu koruma eğilimi gösterirler. Ürotelyal kanser büyük infiltratif kitle oluşturduğunda dahi renal konturda büyük oranda bozulmaya yol açmaz. Büyük ve hızlı büyüme eğilimi gösteren ürotelyal kanserlerde nekroz görülebilir ancak RHK’ye göre çok daha nadirdir. Ürotelyal kanserin yerleştiği seviyenin proksimalindeki kaliksler dilate olup tümörün bulunduğu seviyede kaliksler ve/veya renal pelvis duvarında da subepitelyal primer tümör infiltrasyonu ya da reaktif değişikliklere bağlı ürotelyal mukozada kalınlık artışı görülebilir [7].
Bilgisayarlı tomografi ürografi, çocuklarda ve genç hastalarda split doz tekniği ile bifazik, orta ve ileri yaş hastalarda ise trifazik olarak gerçekleştirilmektedir. BT ürografide temel amaç böbreğin toplayıcı sistem yapılarının kontrast madde ile dolması sağlanarak toplayıcı sistem morfolojisinin değerlendirilmesidir. Bu inceleme toplayıcı sistemde, özellikle üst üriner sistemde küçük boyutlu, dolum defekti oluşturan lezyonların kolayca saptanmasını sağlar ancak teknik olarak diğer abdominal solid organların değerlendirilmesi için yetersiz kalmaktadır. BT ürografi, ürotelyal kanserin saptanması için yüksek duyarlılık ve özgüllük göstermekte olup toplayıcı sistem ve üreterlerin değerlendirilmesinde günümüz teknolojisinde altın standart görüntüleme yöntemidir. BT ürografide üst üriner sistemin ürotelyal kanseri; renal sinüs yağına indentasyon yapan tek veya çok sayıda polipoid dolum defekti, pelvikaliksiyel ürotelyal mukozada düzensizlik ve/veya striktür, ürotelyumda fokal veya yaygın tarzda kalınlaşma, kaliksiyel amputasyon ve tümör dolu distandü kaliks (onkokaliks) olarak görülebilir [9]. Kalikslerin tümör ile distandü olmasına bağlı, pyelogram faz görüntülerde kaliksin dolmaması ise fantom kaliks olarak adlandırılır [10].
Manyetik rezonans ürografi, kontrastlı geç faz 3D T1 ağırlıklı görüntüler ile ekskretuar MR ürografi ya da kontrastsız olarak T2 ağırlıklı görüntülerle statik sıvı MR ürografi şeklinde gerçekleştirilmektedir. Birçok çalışmada hidrasyon, kompresyon ve diüretik kullanımının toplayıcı sistem dolumunu artırdığı belirtilmiştir. İyonizan radyasyon içermemesi ve iyotlu kontrast madde kullanılmaması nedeniyle kronik böbrek yetmezliği olan hastalar, gebe hastalar ve çocuklarda tercih edilmektedir. Ancak kaliksiyel sistemin değerlendirilmesinde MR ürografinin uzaysal rezolüsyonu BT ürografiye kıyasla daha düşüktür. Yapılan çalışmalarda; trifazik BT ürografide hastanın ortalama 9-10 mSv radyasyon dozu aldığı belirtilerek, farklı nedenlerle radyasyon maruziyeti olan hastalarda kümülatif radyasyon maruziyetinin önlenmesi amacı ile, özellikle kontrastlı MR ürografinin lezyon saptama ve kaliksiyel sistemi vizualize etmede BT ürografiye alternatif bir görüntüleme olduğu vurgulanmaktadır [11]. Ürotelyal kanserler MR ürografide, BT ürografi ile benzer şekilde, ürotelyal mukozada kalınlaşmanın eşlik edebileceği lümen daralması, proksimal dilatasyon ya da dolum defekti şeklinde izlenmektedir. Taş ve tümör ayrımı MR ürografinin duyarlılığının düşük olduğu bir durumdur. Abdomen MRG incelemede üst üriner sistem ürotelyal kanserleri çoğunlukla hem T1 hem de T2 ağırlıklı görüntülerde renal parankim ile izointenstir. Tümör dokusu post-kontrast T1 ağırlıklı görüntülerde kontrastlanma göstermekle beraber bu kontrastlanma renal parankime göre oldukça düşüktür ve yağ baskısız sekanslarda renal sinüs yağına olası invazyon varlığı gösterilemez [10]. RHK tanısında olduğu gibi ürotelyal kanserlerin tanısı ve lokal evrelemesi için gerçekleştirilecek abdomen MRG incelemenin uygun teknik, kesit kalınlığı ve field of view ile gerçekleştirilmesi büyük önem taşımaktadır. Yetersiz kalitedeki görüntülemeler tümörlerin çevre dokudan ayrımı ve invazyon sınırlarının saptanmasında yanılgılara neden olmaktadır.
Üst üriner sistem lokal ya da lokal ileri ürotelyal tümörlerinde tedavi klasik olarak nefroüreterektomidir. Düşük evreli tümörlerde ve özellikle bilateral tümörlerde (örneğin; Balkan nefropatisi zemininde gelişmiş senkron neoplaziler) veya anefrik kalmanın hasta tarafından kabul edilmediği soliter böbrekte gelişen ürotelyal tümörlerde, lokal olarak genellikle endoskopik yolla (perkütan veya transüretral yaklaşım) rezeksiyonun yapıldığı böbrek koruyucu cerrahi denenebilir. Renal pelvis ürotelyal kanserlerinin çoğunluğu histopatolojik olarak düşük dereceli olduğundan prognoz genellikle iyidir ve etkin tedaviye erişmiş, metastazı olmayan hastalarda 5 yıllık sağkalım %90’ın üzerindedir. Ancak ürotelyal kanser tanısı alan hastalarda yüksek lokal rekürrens oranı göz önünde bulundurulmalı ve hasta onkolojik prensiplere uygun protokoller ile takip edilmelidir. Üst üriner sistem ürotelyal kanseri olan hastaların yaklaşık %40’ında senkron ya da metakron mesane kaynaklı ürotelyal kanser saptanır; metastazlar en sık karaciğer, kemik ve akciğere olur [11].
Üreterin Ürotelyal Kanseri
Üreterin ürotelyal kanseri üreter mukozasının en sık görülen primer tümörüdür.
Üreter kaynaklı ürotelyal kanserler; renal pelvis ve üst üriner sistemin ürotelyal kanserlerinden 2-3 kat daha nadir ve mesanenin ürotelyal kanserlerinden ise 100 kat daha nadir görülür. Tüm üst üriner sistem malinitelerinin %1’ini oluşturur. Distal üreter en sık etkilenen lokalizasyondur. Bilateral üreter kaynaklı ürotelyal tümör, hastaların %2-5’inde görülür [3].
Klinik prezentasyon non-spesifik olup, çoğunlukla obstrüktif hidronefroz ve eşlik eden hematüri ve/veya yan ağrısından oluşur. Pıhtılar renal koliğe neden olabilir ve klinik bulgular üreterolitiyazisi taklit edebilir [7].
Abdomen US’nin tümörü göstermedeki rolü kısıtlıdır, ancak US hidronefrozu ve proksimal obstrüksiyonu ortaya koymada etkindir. İntravenöz yolla kontrast madde verilerek yapılan BT incelemede küçük boyutlu (5 mm altı) üreteral neoplazilerin tanısını koymak oldukça güçtür. Hidronefroz ve/veya hidroüreter mevcutsa, geçiş noktasının yumuşak doku kitlesi açısından dikkatli bir şekilde incelenmesi gerekir (Resim 2). Bu noktada BT ürografi ürotelyal kanser tanısının konmasında oldukça etkindir. Üreter lümeninin ince olması nedeni ile üreter kaynaklı çok küçük tümörler dahi üriner sistemde obstrüksiyona sebep olabilir. Ayrıca böbrekte gecikmiş fonksiyon ve gecikmiş nefrogram da görülür. Ürotelyal kanserler, üreter lümeninde dolum defekti, tümör bölgesinde ve/veya proksimalinde üreterde fokal dilatasyon ya da üreterde kısa/uzun segment çap artışı ve duvar kontrastlanması şeklinde izlenebilirler. Üreterdeki fokal dilatasyon, retrograd üreterografide tanımlanmış goblet işaretini temsil eder [8-12]. Üreter duvarının kalınlaşması ve periüreteral yağ doku kirlenmesi ise yaygın mukozal-submukozal infiltrasyondan kaynaklanır ve BT ürografide kolayca tanınır [10].
Mesanenin Ürotelyal Kanseri
Mesanenin ürotelyal kanseri, hem en yaygın primer mesane tümörü hem de tüm üriner sistemin en sık görülen tümörüdür. Mesane ürotelyal kanserleri renal pelviste izlenen tümörlerden 50 kat, üreterde izlenen tümörlerden ise 100 kat daha sık görülür [1].
Hematüri en sık başvuru şikayeti olup makraskopik ya da mikroskopik olabilir. Üreterovezikal bileşkede invazyona sebep olan tümörler, üreteral obstrüksiyon ve hidronefroz ile sonuçlanabilir ve bu durum ek bulgu olarak yan ağrısı ile kendini gösterebilir. Ek olarak, üretral orifis yakınındaki bir tümör mesane çıkışı obstrüksiyonu ve idrar retansiyonuna neden olabilir. Ayrıca bazen hastalar sadece metastatik hastalığın sistemik semptomları mevcut olduğunda başvurabilirler. Tanı ve lokal tümör evrelemesi genellikle sistoskopi ve tam kat mesane biyopsisi ile elde edilir [1].
Radyolojik görüntüleme yöntemleri, rastlantısal mesane kanserinin yakalanmasında, tümörün evrelemesinde ve tedavi takibinde önemli role sahiptir (Tablo 1). Mesane ürotelyal kanseri ya mesane duvarında en plaque - flat lezyonlar ya da duvardan lümene uzanan polipoid kitleler olarak görülür. Mesane duvar kalınlığının değerlendirilmesinde dikkatli olunmalıdır çünkü bu kalınlık mesane distansiyonunun derecesine göre değişir ve hastadan hastaya farklılık gösterir. Özellikle infravezikal obstrüksiyon oluşturan prostat büyümesi olan hastalarda mesanede trabeküler yapıda artış ve detrüsör kas hipertrofisine bağlı difüz duvar kalınlaşması izlenmektedir. Ancak genel olarak, asimetrik duvar kalınlaşmasına şüpheyle yaklaşılmalıdır.
Mesaneye yönelik US inceleme, mutlaka yeterli mesane doluluğu sağlanması sonrasında gerçekleştirilmelidir. Mesane kanserleri genelde mesane duvarından kaynaklanan polipoid kitlesel lezyon şeklinde ortaya çıkar. Sonografik değerlendirmede mesane kitleleri tipik olarak, hasta hareketi ile yer değiştirmeyen, genellikle hipoekoik-heterojen iç yapıda lezyonlardır. Renkli Doppler US’de damarlanmanın tespit edilmesi, tümörü hematom ve debristen ayırt etmeye yardımcı olur (Resim 3, 4) [13].
İntravenöz yolla kontrast madde verilerek yapılan BT incelemede tümör yumuşak doku dansitesindedir; zaman zaman tümör içi kalsifikasyon odakları izlenebilir. Mesane kanserinin lokal invazyonunu gösteren bulgular [perivezikal yağ dokuda infiltrasyon ve nodüler görünüm (pT3b), komşu organlara ya da pelvik yan duvara invazyon (pT4)] BT ile ayırt edilebilir [1]. Ancak perivezikal dokuda heterojenite ve nodüler görünümün sebebi postoperatif değişiklikler de olabileceğinden radyolojik yorumlama yapılırken transüretral biyopsi ya da rezeksiyon öyküsü göz önünde bulundurulmalıdır. Pelvik bölgede ve retroperitonda lenf nodu metastazları pT2 tümörlerin %30’unda ve pT3 ve pT4 tümörlerin %60’ında saptanır [14]. Pelvik bölge ve retroperiton lenf nodu metastazı açısından dikkatle değerlendirilmelidir.
Bilgisayarlı tomografi ürografinin primer rolü, mesane kanserine eşlik etme potansiyeli olan senkron ya da metakron üst üriner sistem ya da üreter tümörlerinin saptanmasıdır. Mesane kanserinin BT ürografi ile saptanabilmesi için belli bir boyuta erişmiş olması gerekir; küçük tümörler kontrast-idrar seviyelenmesi gibi teknik nedenlere bağlı gözden kaçabilir. Tümör taraması için hastanın US inceleme ile de değerlendirilmesi, küçük lezyonların gözden kaçmaması için klinik önem taşımaktadır. Mesane kanserleri büyük ve papiller morfolojide olduğunda, lümende polipoid dolum defektine sebep olur ve/veya papiller çıkıntılar arasındaki boşlukları dolduran kontrast, benek işareti olarak adlandırılan benekli bir görünüme yol açabilir [8].
Alt abdomen MRG, tümörün lokal evrelemesinde diğer modalitelerden daha üstündür. Lezyonlar T1 ağırlıklı görüntülerde kasa göre izointens izlenirlerken T2 ağırlıklı görüntülerde kasa göre hafif hiperintens izlenirler. Ayrıca T2 ağırlıklı görüntüler düşük sinyalli kas tabakasını ve tümör kası invaze ettiğinde kas tabakadaki devamsızlığı görüntülemede etkilidir. İntravenöz yolla kontrast madde kullanıldığında mesane tümöründe hafif kontrastlanma saptanır (Resim 5, 6) [14]. Üroloji kılavuzlarında mesane tümörünü evrelemede güncel radyolojik yaklaşım, multiparametrik mesane MRG inceleme yapılması ve tümörün VI-RADS (vesical imaging reporting and data system) skorunun belirtilmesi şeklinde ifade edilmektedir. Multiparametrik MRG inceleme protokolünde; üç düzlem yüksek rezolüsyonlu T2 ağırlıklı görüntüler, difüzyon ağırlıklı görüntüler, dinamik kontrastlı görüntüler mutlaka yer almalıdır. İnceleme, optimum mesane doluluğunun sağlanması sonrasında gerçekleştirilmedir. Değerlendirmede kullanılan VI-RADS ilk kez 2018 yılında tanımlanmıştır. Temel amaç mesane kitlelerinin kas tabakasına invazyon riskini belirlemektir. VI-RADS’da öncelikle, T2 ağırlıklı görüntüler, difüzyon ağırlıklı görüntüler, dinamik kontrastlı görüntüler ayrı ayrı ele alınarak üç ayrı kategoride skorlama yapılır (Tablo 2). Son skor, üç kategori skorunun birlikte değerlendirilmesi/yorumlanması sonucu belirlenir. VI-RADS kategori I 1 cm’den küçük, kasa invazyon göstermeyen polipoid lezyonları, VI-RADS kategori II 1 cm’den büyük, kasa invazyon göstermeyen polipoid lezyonları, VI-RADS kategori III kasa invazyon açısından kuşkulu, flat yapıda lezyonları, VI-RADS kategori IV kas invazyonu açısından yüksek riskli, perivezikal alana uzanmayan lezyonları ve VI-RADS kategori V perivezikal yağ doku ya da komşu organ invazyonu oluşturan lezyonları temsil eder. Multiparametrik mesane MRG inceleme ve sonrasında VI-RADS’a göre yapılan skorlama, kas invazyonu açısından yüksek risk taşıyan mesane kanserinde tanı sonrası ikinci transüretral rezeksiyon gereksinimini azaltmaktadır [15].
Mesane kanseri tedavisinde en önemli parametre tümörün primer evresidir. Kas invazyonu olmayan mesane kanserli olgularda transüretral rezeksiyon sonrası intravezikal tedaviler yeterli iken kas invazyonu olan olgularda radikal sistektomi ve pelvik lenf nodu diseksiyonu gereklidir [13]. Lümene protrüde, erken evre Ta tümörler sadece rezeksiyon ile tedavi edilebilirken karsinoma in situ veya T1 tümör genellikle hem rezeksiyon hem de intravezikal tedavi veya sistemik kemoterapi gerektirir [14].
Ürotelyal neoplazi hastalarının yönetiminde önemli noktalardan biri de, tüm ürotelyum üzerindeki alan etkisi nedeniyle yüksek nüks oranının farkında olmaktır. Mesane tümörü olan hastaların yaklaşık %2-4’ünde renal pelvis veya üreterde bir veya daha fazla ürotelyal kanser gelişecektir. Tüm olguların %70-80’ini oluşturan yüzeyel tümörler (PKİOT), kendi içlerinde mükemmel prognoza sahip olmalarına ve neredeyse hiç metastaz riski taşımamalarına rağmen, nüks etme eğilimi gösterirler. Bu grup mesane tümörlerinin %70’i 3 yıl içinde nüks etmektedir ve bu nükslerin invaziv olma olasılığı daha yüksektir. Bu durum özellikle karsinoma in situ için geçerlidir. İnvaziv tümörler (NPKİT) ise daha kötü prognoza sahiptir ve hem perivezikal dokulara lokal invazyon hem de lokal lenf nodlarına lenfatik yayılım ve hematojen metastazlar ile seyrederler. Genel olarak, mesane ürotelyal karsinomlarının 5 yıllık sağkalım oranı %82’dir. Bu oranın ana belirleyicisi yüzeyel tümörlerdir (yüzeyel tümörlerde 5 yıllık sağkalım %94). Bunun aksine, metastatik hastalığı olan hastaların prognozu çok daha kötüdür (5 yıllık sağkalım %6) ve bu hastalarda palyatif tedavi seçenekleri öncelikle tercih edilir. Metastatik hastalıkta hedefe yönelik yeni kuşak kemoterapi seçenekleri de seçilmiş hastalarda göz önünde bulundurulmalıdır [14].
