ÖZ

Karaciğerin benign fokal lezyonları, klinik pratikte sıklıkla insidental olarak saptanan ve geniş bir histopatolojik spektrum oluşturan lezyonlardır. Çoğu olguda karakteristik görüntüleme bulguları invaziv olmayan tanıya olanak sağlarken atipik görünümler ve nadir lezyonlar malignite ile ayırıcı tanıda güçlük yaratabilmektedir. Ultrasonografik, tanıda ilk basamak görüntüleme yöntemi olmakla birlikte bilgisayarlı tomografi ve özellikle hepatosit-spesifik kontrast madde kullanılarak gerçekleştirilen multiparametrik manyetik rezonans görüntüleme, lezyonların saptanması, karakterizasyonu ve ayırıcı tanısında temel rol oynamaktadır. Bu derlemede; hemanjiyom, hepatoselüler adenom ve fokal nodüler hiperplazi gibi sık karşılaşılan lezyonların yanı sıra nadir görülen benign fokal karaciğer lezyonlarının görüntüleme bulgularının gözden geçirilmesi ve ayırıcı tanıda yol gösterici temel noktaların vurgulanması amaçlanmıştır.

GİRİŞ

Karaciğerin benign fokal lezyonları çoğu kez ultrasonografi (US) ve kesitsel görüntüleme yöntemleri ile insidental olarak saptanmaktadır. Benign fokal karaciğer lezyonları, hücresel kökenlerine göre epitelyal (hepatositler ve biliyer hücreler kaynaklı) ve epitelyal olmayan (mezenkimal) olarak sınıflandırılmaktadır [1]. Olguların çoğunda, karakteristik görüntüleme bulguları invaziv olmayan tanıya olanak sağlamaktadır. Ancak atipik ve birbiriyle örtüşen görüntüleme bulguları tanısal zorluğa yol açabilmektedir. Bazı benign fokal lezyonlara US ile güvenle tanı konmakla birlikte fokal karaciğer lezyonlarının büyük bir kısmının karakterizasyonunda bilgisayarlı tomografi (BT) ve manyetik rezonans görüntüleme (MRG) önemli rol oynamaktadır. Multiparametrik MRG, diffüzyon ağırlıklı görüntüleme (DAG), MR elastografi gibi ileri teknikler ve hepatosit-spesifik kontrast maddelerin kullanımı ile karaciğerin fokal lezyonlarının saptanması ve ayırıcı tanısında önemli gelişmeler sağlanmıştır [2-4]. Yapay zeka uygulamaları da karaciğerin fokal lezyonlarının karakterizasyonunda umut vaat etmektedir [5, 6].

Günlük pratikte karşılaşılan bir diğer zorluk ise nadir görülen ve görüntüleme özellikleri hakkında sınırlı bilgi bulunan karaciğer lezyonlarıdır. Bu nedenle radyologların, farklı görüntüleme modalitelerinde sık karşılaşılan benign karaciğer lezyonlarının hem tipik hem de atipik görüntüleme özelliklerine hakim olmaları büyük önem taşımaktadır.

Bu makalenin amacı, karaciğerin benign fokal lezyonlarının görüntüleme bulgularını özetlemek, nadir benign karaciğer lezyonlarını gözden geçirmek ve ayırıcı tanıda yardımcı olacak kilit noktalara ilişkin bir derleme sunmaktır.

HEMANJİYOM

Hepatik hemanjiyomlar, karaciğerin en sık görülen benign solid mezenkimal tümörü olup genel popülasyonda prevalansının %1 ile %20 arasında değiştiği bildirilmiştir [7]. Kadınlarda erkeklere oranla daha fazla (yaklaşık 5:1 oranında) görülmekte olup sıklıkla asemptomatik hastalarda insidental olarak saptanırlar [8]. Olguların %9-22’sinde hemanjiyomlar multipl olarak izlenmektedir [9]. Hemanjiyomlar, görüntüleme bulgularına göre genel olarak tipik ve atipik formlar olarak sınıflandırılır. Ayrıca boyut kriterlerine göre küçük (<1,5 santimetre), orta (1,5-5 santimetre) ve büyük (>5 santimetre) hemanjiyomlar şeklinde kategorize edilebilir. Çapı 10 santimetrenin üzerinde olan lezyonlar ise dev hemanjiyom olarak adlandırılmaktadır [10]. Hemanjiyomlar endotel ile döşeli fibröz stroma içeren kavernöz vasküler boşluklardan oluşurlar. Histopatolojik olarak kavernöz, kapiller ve skleroze hemanjiyom alt tiplerine ayrılmaktadır [11, 12].

Kavernöz Hemanjiyom

En sık görülen bu histolojik alt tip genellikle 3 santimetreden küçük boyutlu olup multipl kavernöz vasküler boşluklar içerir. US’de klasik görünümü, posterior akustik güçlenmenin eşlik ettiği, iyi sınırlı ve homojen hiperekoik nodül şeklindedir. Kontrastsız BT incelemesinde kavernöz hemanjiyomlar karaciğer damarlarına göre izodens olarak izlenir. Kontrastlı görüntülerde ise karakteristik bulgu arteriyel fazda başlayan periferal nodüler kesintili kontrastlanma ve geç fazlara doğru ilerleyen sentripetal (merkeze doğru) dolumdur. Kavernöz hemanjiyomların kontrastlanma paterni tüm fazlarda kan havuzu ile paralellik gösterir [11].

Manyetik rezonans görüntüleme, hemanjiyomların tanısında en yüksek duyarlılık ve özgüllüğe sahip yöntemdir (Resim 1). Hemanjiyomlar T2-ağırlıklı görüntülerde belirgin ve homojen hiperintensite (ampul bulgusu) gösterir. T1-ağırlıklı görüntülerde ise karaciğer parankimine göre hipointens izlenirler. Hemanjiyomlar DAG’de b=0 s/mm² görüntülerinde hiperintenstir ancak yüksek b değerlerinde sinyal yoğunluğu giderek azalır. Bazı hemanjiyomlarda yüksek b değerine sahip görüntülerde izlenen rezidüel hiperintensite genellikle “T2 shine-through” (T2 parlama) etkisine bağlıdır. Bu durum lezyon karakterizasyonunu güçleştirebilir ancak görünür diffüzyon katsayısı haritalarındaki sinyalin çevre karaciğer parankiminden yüksek olması hemanjiyom tanısını güçlendirmektedir. MRG incelemesinde ekstrasellüler kontrast madde enjeksiyonunu takiben hemanjiyomların kontrastlanma paterni BT tetkikine benzer şekildedir. Hepatosit-spesifik ajanların (Gd-EOB-DTPA) kullanımı sırasında elde olunan denge fazı görüntülerinde, karaciğer parankiminin hızlı kontrastlanması ve kontrastın vasküler boşluklardan erken yıkanması (wash-out) nedeniyle yalancı yıkanma (pseudo-wash-out) görünümü oluşabilir. Hemanjiyomlar hepatosit içermedikleri için hepatobiliyer faz görüntülerde hipointens izlenirler [12].

Kapiller Hemanjiyom

Hepatik hemanjiyomların yaklaşık %16’sını oluşturmakta olup genellikle 1 santimetreden küçük boyutludur [13]. Kontrast madde enjeksiyonu sonrasında bu lezyonlar, arteriyel fazda aorta ile eş yoğunlukta hızlı ve homojen kontrastlanma ile karakterize “hızlı dolum (flash-filling)” kontrastlanma kinetiği gösterirler. Özellikle 1 santimetreden küçük boyutlu kapiller hemanjiyomlarda sıklıkla arteriyoportal şantların varlığına bağlı olarak geçici perilezyonal parankimal kontrastlanma izlenebilir. Kapiller hemanjiyomların geç faz görüntülerde görece hiperintens karakterde olması portal venöz ve geç fazlarda hipointens izlenen hipervasküler metastazlardan ayrımına olanak sağlamaktadır [12].

Skleroze (Hyalinize) Hemanjiyom

Hemanjiyomun normal yapısını kaybederek vasküler boşlukların yerini fibröz dokunun almasıyla karakterizedir. Skleroze hemanjiyomlarda, T2-ağırlıklı görüntülerde genellikle lezyonun periferine sınırlı hafif hiperintensite izlenebilir. Lezyonun histolojik heterojenitesi nedeniyle kontrastlanma paterni atipik özellikler gösterebilir. Çoğu olguda erken faz kontrastlanma izlenmez ve kontrast tutulumu yavaş ve heterojen bir progresyon şeklindedir (Resim 2). Geç fazlarda santral skarın sentripetal dolumu görülebilir. Nadir görülmeleri ve kolanjiyokarsinom veya metastaz gibi hepatik maligniteleri taklit edebilen heterojen radyolojik görünümleri nedeniyle, skleroze hemanjiyomların kesin tanısı sıklıkla histopatolojik inceleme ile konulmaktadır [14].

HEPATOSELÜLER ADENOM

Hepatoselüler adenom veya hepatik adenom, özellikle genç kadınlarda oral kontraseptif kullanımıyla güçlü bir ilişki gösteren değişken prognozlara sahip heterojen bir karaciğer tümör grubudur. Hepatoselüler adenom gelişim riski oral kontraseptif kullanım süresi ve östrojen içeriği ile artış göstermektedir [15]. Ayrıca anabolik steroid kullanımı, diyabet, glikojen depo hastalıkları (özellikle tip I ve tip III), galaktozemi ve tirozinemi gibi altta yatan metabolik hastalıklar da hepatoselüler adenom için önemli risk faktörleri arasında yer almaktadır. Hepatoselüler adenom mevcut hastalarda obezite prevalansının yüksek olduğu bildirilmiştir [16]. Hepatoselüler adenom tek veya multipl olabilir, 10’dan fazla sayıda hepatoselüler adenom varlığı hepatik adenomatozis olarak tanımlanmıştır (Resim 3).

Günümüzde moleküler sınıflama doğrultusunda hepatoselüler adenomlar, biyolojik davranışları farklı sekiz genotipik alt tipe ayrılmaktadır. Bu alt tipler: enflamatuvar, HNF-1α mutasyonlu, β-katenin mutasyonlu ekzon 3, β-katenin mutasyonlu ekzon 7/8, mikst enflamatuvar ve β-katenin mutasyonlu ekzon 3, mikst enflamatuvar ve β-katenin mutasyonlu ekzon 7/8, Sonic Hedgehog ve sınıflandırılamayan adenomlardır [17]. Kanama ve malign transformasyon gibi komplikasyon oranları hepatoselüler adenom alt tiplerine göre değişmektedir. Hepatoselüler adenom alt tiplerinin değişken görüntüleme bulguları mevcut olup karaciğerin diğer neoplazilerini taklit edebilir. Bu nedenle hepatoselüler adenomları tanımlamak ve karakterize etmek klinik pratikte oldukça önemlidir. İmmünohistokimyasal boyama veya genomik dizileme hepatoselüler adenomun alt tipinin belirlenmesinde kullanılan referans standart yöntemlerdir [17, 18]. Ancak bu testler her sağlık kuruluşunda mevcut olmayabileceği gibi multipl hepatoselüler adenomların varlığında lezyonları cerrahi olarak çıkarma veya biyopsi alma pratik olmadığından görüntüleme bulguları alt tipin önerilmesine yardımcı olabilir.

Enflamatuvar Hepatoselüler Adenom

En sık görülen alt tip (hepatoselüler adenomların %30-35’i) olup yüksek vücut kitle indeksi ve oral kontraseptif kullanımıyla güçlü ilişki göstermektedir. Histolojik olarak bu adenomlar yamasal enflamatuvar enfiltrasyon, duktüler reaksiyon, sinüzoidal dilatasyon ve distrofik kan damarları içerebilir. Enflamatuvar enfiltrasyona bağlı immünohistokimyasal analizde serum amiloid A ve C-reaktif protein boyanması gösterirler [18]. Sinüzoidal dilatasyon ve distrofik kan damarları portal venöz faz BT veya MRG incelemelerinde devam eden kontrastlanmadan sorumludur. Enflamatuvar adenomlar T2-ağırlıklı görüntülerde içerdikleri genişlemiş sinüzoidler ile ilişkili olarak orta derecede yüksek sinyal intensitesi göstermektedir. Bu tümörlerin %24 ile %54’ünde “atol” (mercan adası) işareti izlenmektedir. Bu işaret gecikmiş kontrastlanma gösterebilen periferal halka şeklinde yüksek T2 sinyal intensitesini tanımlamaktadır [19]. Atole benzer şekilde periferal halka mercanı, hepatoselüler adenom lagünü ve çevreleyen normal karaciğer parankimi açık okyanusu temsil eder. Atol işaretinin enflamatuvar adenom alt tipi için %97 oranında özgül olduğu bildirilmiştir [20].

Enflamatuvar hepatoselüler adenomlar karaciğer parankimine göre değişken T1 sinyal intensitesi gösterir. Dinamik kontrastlı görüntülerde bu tümörler, arteriyel fazda belirgin kontrastlanma gösterir ve bu kontrastlanma portal venöz fazda çevre karaciğer parankimine kıyasla daha yüksek düzeyde devam eder. Hepatobiliyer fazda ise enflamatuvar hepatoselüler adenomların çoğu çevre karaciğer parankimine göre hipointens izlenir. Bununla birlikte hepatobiliyer fazda bu tümörlerin küçük bir bölümünün karaciğere göre izo- ya da hiperintens olabileceği bildirilmiştir. Bazı olgularda hepatobiliyer fazda izlenen sinyal intensitesindeki artış, organik anyon taşıyıcı polipeptid (OATP) ekspresyonunun korunmuş ya da artmış olmasına bağlanırken diğer olgularda ise yağ baskılama sonrası zemin karaciğer yağlanmasına bağlı olarak enflamatuvar hepatoselüler adenomun göreceli hiperintens görünüm kazanmasından kaynaklanabileceği öne sürülmüştür [21, 22].

HNF-1α Mutasyonlu Hepatoselüler Adenom

İkinci en sık görülen hepatoselüler adenom alt tipi olup çoğunlukla kadınlarda izlenir. HNF-1α, aynı zamanda majör bir hepatosit transkripsiyon faktörü olarak görev yapan bir tümör baskılayıcı gendir. Karaciğer yağ asidi bağlayıcı protein (L-FABP) ve organik anyon taşıyıcı proteinlerin ekspresyonundan sorumludur [18]. HNF-1α mutasyonlu hepatoselüler adenomlarda L-FABP ekspresyonunun azalması (hücre içi yağ birikimine yol açarak) ve OATP1B1/3 ekspresyonunun azalması, sırasıyla T1-ağırlıklı dış-faz (opposed-phase) ve hepatobiliyer faz MRG’de sinyal intensitesinde azalmaya neden olur [23]. Mikroskopik yağ varlığı HNF-1α mutasyonlu hepatoselüler adenom için yüksek duyarlılık ve özgüllük göstermektedir. Bu tümörler kontrastsız T1-ağırlıklı yağ baskılı MRG’de değişken sinyal intensitesi gösterebilir ancak yağ varlığına bağlı olarak karaciğer parankimine göre hipointens olarak izlenebilir. Diğer hepatoselüler adenom alt tipleri gibi arteriyel faz görüntülerde en yoğun kontrastlanma gösterir ancak diğer alt tiplerden farklı olarak venöz fazda kontrastlanma artışı göstermeyerek bu fazda hipointens izlenebilir [21, 24].

Bu adenomların BT bulguları MRG bulgularına benzer özellikler gösterebilir, bu bulgular arasında kontrastsız fazda hipoattenüasyon ve arteriyel fazda en yoğun kontrast tutulumu yer alır. MRG, intratümöral yağ varlığının saptanmasında çok daha duyarlı olmakla birlikte, kontrastsız BT incelemelerinde zaman zaman yağa karşılık gelen düşük atenüasyonlu alanlar izlenebilir. Florodeoksiglukoz pozitron emisyon tomografisi/BT (FDG-PET/BT) incelemesinde, HNF-1α hepatoselüler adenomlar belirgin FDG tutulumu gösterebilir ve bu durum maligniteyi taklit edebilir [25]. Bu bulgunun, gerçek bir hipermetabolik aktiviteden ziyade bu tümörlerde glukoz taşıyıcı protein tip 1 (GLUT-1) aşırı ekspresyonuna bağlı olabileceği düşünülmektedir.

Ultrasonografide ise HNF-1α hepatoselüler adenomların çoğu hücre içi yağ varlığına bağlı olarak homojen hiperekoik ve hipervasküler olarak izlenir. Ekojenite, zemindeki hepatosteatozdan etkilenebilmekle birlikte yayımlanan çalışmalarda HNF-1α hepatoselüler adenom olgularında hepatosteatozun nadiren, enflamatuvar adenomlarda ise sıklıkla görüldüğü bildirilmiştir. Klinik açıdan değerlendirildiğinde, HNF-1α hepatoselüler adenomlar enflamatuvar alt tipin aksine obezite ve oral kontraseptif kullanımı ile güçlü bir ilişki göstermemektedir [26].

Kanama ve malign transformasyon, HNF-1α hepatoselüler adenomların nadir ancak tanımlanmış komplikasyonlarıdır. Özellikle büyük boyutlu (>5 santimetre) tümörlerde daha sık görülmektedir (4). HNF‑1α hepatoselüler adenomlarda malign transformasyon oranının %4’e kadar ulaşabildiği bildirilmektedir [17].

β-Katenin Mutasyonlu Hepatoselüler Adenom

Bu adenomlar, kadherinle ilişkili protein β1 geninde (CTNNB1) meydana gelen ve çoğunlukla ekzon 3 veya ekzon 7/8’i içeren mutasyonlarla tanımlanan bir alt gruptur [18]. Bu mutasyonlar, hücresel proliferasyon ve diferansiyasyonda önemli rol oynayan Wnt/β-katenin sinyal yolunun aktivasyonuna yol açmaktadır. Bu yolaktaki anormal aktivasyon, birçok malignitede ortak bir mekanizma olup hepatoselüler karsinomların (HCC) yaklaşık %35’inde saptanmaktadır. Özellikle CTNNB1 ekzon 3 mutasyonları, güçlü yolak aktivasyonu ve yüksek malign transformasyon riski ile ilişkilidir; bu olgularda HCC’ye dönüşüm oranı %40’a kadar bildirilmiştir (Resim 4). Ayrıca ekzon 3 mutasyonları erkek cinsiyet, anabolik androjenik steroid kullanımı ve vasküler karaciğer hastalıkları ile ilişki göstermektedir [17]. Buna karşılık, ekzon 7/8 mutasyonları HCC dönüşümü açısından ihmal edilebilir düzeyde bir risk taşımakta olup Sonic Hedgehog hepatoselüler adenomlarından sonra histolojik ve semptomatik kanama ile en güçlü şekilde ilişkili alt tipi oluşturmaktadır [17, 27]. Ekzon 7/8 mutasyonları görece yakın zamanda tanımlanmış olup bu mutasyonlarla ilişkili hepatoselüler adenomlar daha önce sınıflandırılamayan alt tip içerisinde yer almaktaydı. Bir çalışmada, β-katenin mutasyonlu ekzon 7/8 hepatoselüler adenomların, glikojen depo hastalıkları ile ilişkili olma oranının tüm alt tipler arasında en yüksek düzeyde olduğu (%22) gösterilmiştir [17].

Enflamatuvar hepatoselüler adenomların küçük bir kısmında, ekzon 3 veya ekzon 7/8 düzeyinde CTNNB1 mutasyonları saptanmaktadır. Bu durum dört farklı hepatoselüler adenom alt tipinin tanımlanmasına yol açmıştır: β-katenin mutasyonlu ekzon 3, β-katenin mutasyonlu ekzon 7/8, mikst enflamatuvar ve β-katenin mutasyonlu ekzon 3 ile mikst enflamatuvar ve β-katenin mutasyonlu ekzon 7/8. Bu alt tipler tüm hepatoselüler adenomların sırasıyla %8, %4, %8 ve %5’ini oluşturmaktadır. Mikst enflamatuvar ve β-katenin mutasyonlu hepatoselüler adenomlar histolojik olarak enflamatuvar hepatoselüler adenomlara daha fazla benzerlik göstermekte olup CTNNB1 mutasyonunun ikincil bir genetik olay olduğu düşünülmektedir [18, 23].

β-katenin mutasyonlu ekzon 3 hepatoselüler adenomlar santral yerleşimli T2-hiperintens bir skar içerebilir ve arteriyel fazda pik kontrastlanma göstererek bu kontrastlanmayı portal venöz faza kadar sürdürebilir [20, 26]. β-katenin mutasyonlu ekzon 3 hepatoselüler adenomların en önemli özelliklerinden biri, lezyonların büyük çoğunluğunun (%80’den fazla) hepatobiliyer fazda izo- veya hiperintens görünüm sergilemesidir [28]. Bu bulgu, artmış OATP1B1/3 ekspresyonu ile uyumludur [29].

Sonic Hedgehog Hepatoselüler Adenom

Tüm hepatoselüler adenomların yaklaşık %4’ünü oluşturmakta olup yüksek vücut kitle indeksi ve uzun süreli oral kontraseptif kullanımı ile güçlü bir ilişki göstermektedir. β-katenin mutasyonlu ekzon 7/8 hepatoselüler adenomlarda olduğu gibi bu tümörler de 2017 yılında ayrı bir alt tip olarak tanımlanana kadar sınıflandırılamayan grup içerisinde yer almaktaydı [30]. Sonic hedgehog hepatoselüler adenomlar, zemindeki hepatosteatoz ile en güçlü ilişki gösteren alt tiptir [17]. Bu alt tip, Sonic Hedgehog sinyal yolaklarının aktivasyonuna yol açan mutasyonlar ile karakterizedir. Sonic hedgehog sinyal yolakları, postembriyonik dokularda rejenerasyon ve onarımdan sorumludur [31].

Histopatolojik incelemede, Sonic Hedgehog hepatoselüler adenomların belirgin hipervaskülarite gösterdiği ve çok sayıda izole ven ve arter içerdiği buna karşın enflamatuvar hepatoselüler adenomlarda izlenen duktüler reaksiyon veya enflamasyon bulgularının bu alt tipte bulunmadığı görülmektedir. Sonic hedgehog hepatoselüler adenomlar, 5 santimetreden küçük boyutlarda dahi histolojik kanama ile ilişkili olup klinik olarak semptomatik kanama izlenme olasılığı en yüksek olan alt tipi oluşturmaktadır [17, 18].

Literatürde bu alt tipe ait görüntüleme paternleri henüz iyi tanımlanmamıştır. MRG’de Sonic Hedgehog hepatoselüler adenomlar arteriyel fazda kontrastlanma gösterebilir, bu kontrastlanmaya venöz fazda wash-out eşlik edebilir veya etmeyebilir. Yüksek kanama oranlarına bağlı olarak lezyon içerisinde kan ürünleri izlenebilir. Bir çalışmada bu tümörlerin hepatobiliyer fazda hipointens olarak izlendiği bildirilmiştir [32].

Sınıflandırılamayan Hepatoselüler Adenomlar

Hepatoselüler adenomların yaklaşık %7’sini oluşturan bu tümörler moleküler ya da immünohistokimyasal analiz bulgularına dayanarak tanımlanmış alt tiplerin hiçbirine dahil edilememektedir. Bu grup için ayırt edici klinik veya histopatolojik özellikler henüz ortaya konmamıştır. Sınıflandırılamayan hepatoselüler adenomlara ait görüntüleme bulguları da iyi tanımlanmamış olup önceki serilerde Sonic Hedgehog ve β-katenin mutasyonlu ekzon 7/8 hepatoselüler adenomların bu grup içerisinde yer almış olma olasılığı nedeniyle ek bir karmaşıklık arz etmektedir [23].

Hepatoselüler Adenomların Yönetimi

Hepatoselüler adenomdan şüphelenilen tüm hastalarda kontrastlı MRG yapılması önerilmektedir. MRG, hepatoselüler adenomların %70-80’ini oluşturan en sık alt tipleri güvenilir şekilde ortaya koyabilmektedir. MRG, ekstrasellüler veya hepatobiliyer kontrast maddeler kullanılarak gerçekleştirilebilir. Hepatoselüler adenom alt tipleri, hepatobiliyer fazda farklı derecelerde sinyal intensitesi göstermekte olup bu özellik tanısal performansı artırabilmektedir. Örneğin, HNF-1α mutasyonlu hepatoselüler adenomlar hepatobiliyer fazda en düşük sinyal intensitesine sahip olup bu kriterin değerlendirmeye dahil edilmesi özgüllüğü yükseltmektedir [20]. Hepatoselüler adenomlar genel olarak hepatobiliyer faz MRG görüntülerinde hipointens izlenir, bu durumun istisnaları β-katenin mutasyonlu ekzon 3 alt tipleri ile bazı enflamatuvar hepatoselüler adenomlardır. Bu lezyonlar hepatobiliyer fazda izo- veya hiperintens görünüme sahip olabilir. Bu tümörlerin hepatobiliyer fazda kontrast tutulumu gösteren fokal nodüler hiperplazilerden (FNH) ayırt edilmesi güç olabilir. Bununla birlikte hepatobiliyer fazın kantitatif MRG değerlendirmelerinin güçlü ayırt edici değer taşıdığı gösterilmiş olup FNH’lerde sinyal intensitesi oranları anlamlı derecede daha yüksek bulunmuştur [33]. Lobüle morfoloji ve santral skar gibi diğer yardımcı özellikler de FNH’lerde daha sık izlenmektedir.

Hepatoselüler adenomların HCC’ye dönüşümü için risk faktörleri arasında β-katenin mutasyonlu ekzon 3 alt tipi, 5 santimetreden büyük tümör boyutu, erkek cinsiyet ve kronik karaciğer hastalığı (özellikle glikojen depo hastalıkları ve vasküler karaciğer hastalıkları) yer almaktadır. Cerrahi serilerde malign transformasyonun oranı %4,2 olarak bildirilmiştir. Hepatoselüler adenomlardan gelişen HCC’lerin çoğu iyi diferansiye olup sirotik olmayan karaciğerlerden gelişen HCC’lere kıyasla daha iyi bir prognoza sahiptir [23].

Sonic hedgehog ve β-katenin mutasyonlu ekzon 7/8 gibi daha nadir hepatoselüler adenom alt tipleri, en yüksek kanama riski ile ilişkili olmalarına karşın özgül görüntüleme bulgularına sahip olmadıklarından yalnızca görüntüleme yöntemleri kullanılarak tanı konulması güçtür. Görüntüleme ile tanının kesin olarak ortaya konulamadığı durumlarda biyopsi gerekebilir. Bununla birlikte biyopsi için özgül endikasyonlar konusunda bir görüş birliği bulunmamaktadır ve hepatoselüler adenom şüphesi taşıyan lezyonlar, karaciğer hastalıkları konusunda deneyimli bir referans merkezinde multidisipliner bir yaklaşımla bireysel olarak değerlendirilmelidir [23].

Erkek hastalarda hepatoselüler adenom tanısı konulduğunda, tümörün alt tipi ve boyutundan bağımsız olarak malignite riskinin belirgin derecede yüksek olması nedeniyle cerrahi rezeksiyon önerilmektedir. Benzer şekilde β-katenin mutasyonlu ekzon 3 hepatoselüler adenomlarda da artmış malign transformasyon riski nedeniyle tümör boyutuna bakılmaksızın cerrahi rezeksiyon önerilmektedir.

Kadın hastalarda ise öncelikle oral kontraseptif kullanımının sonlandırılması ve kilo kaybı gibi risk faktörlerinin azaltılmasına yönelik önlemler önerilmekte, ardından tümör boyutundaki değişimin değerlendirilmesi amacıyla kontrol MRG yapılmaktadır. Hepatoselüler adenomun büyüme göstermesi veya 5 santimetreden büyük kalmaya devam etmesi durumunda artmış kanama ve malign transformasyon riski nedeniyle cerrahi rezeksiyon önerilmektedir.

Transarteriyel embolizasyon ve ablasyon, Avrupa Karaciğer Araştırmaları Derneği (European Association for the Study of the Liver) kılavuzlarına göre ikinci basamak tedavi seçenekleri olarak değerlendirilmekte olup cerrahiye uygun olmayan hastalar için önerilmektedir [34]. Bununla birlikte son dönemde yapılan çalışmalar, lokorejyonel tedavi yaklaşımlarıyla da başarılı sonuçlar elde edilebildiğini göstermiştir.

FOKAL NODÜLER HİPERPLAZİ

Hemanjiyomdan sonra en sık görülen ikinci benign karaciğer lezyonu olup primer hepatik lezyonların %8’ini oluşturmaktadır. Genellikle kadınlarda (3. ve 5. dekadlar arasında) insidental olarak saptanmaktadır. Olguların %20’sinde multipl lezyonlar görülebilir [35]. Histolojik olarak FNH, portal traktın normal gelişimi olmaksızın, anormal kan akımına cevap olarak normal hepatositlerin hiperplastik proliferasyonu ile karakterizedir. FNH lezyonlarında safra duktülleri, biliyer ağaç ile bağlantı göstermeksizin prolifere olur ve Kupffer hücreleri bol miktarda izlenir. Santral fibro-vasküler bir skar ve buradan yayılan fibröz septalar, büyük ve malforme olmuş besleyici arterleri ve dallarını içerir [36].

Tipik Görüntüleme Bulguları

Görüntüleme bulguları histolojik özelliklerle iyi bir uyum göstermekte olup farklı görüntüleme modaliteleri arasında benzerlik arz etmektedir. Genellikle 5 santimetreden küçük, soliter, iyi sınırlı, kapsülsüz ve lobüle bir kitle şeklinde izlenir [37]. FNH esas olarak hepatositlerden oluştuğu için kontrastsız incelemelerde çevre karaciğer dokusuna çok benzer bir görünüm sergileyebilir. Rutin US ile olguların sadece üçte birinde tanı konulabilir. Renkli Doppler US, santral besleyici arterin ve radyal septa içinde uzanan dallanan damarların karakteristik “tekerlek teli (spoke-wheel)” paternini göstermesi sayesinde lezyonun daha iyi değerlendirilmesini sağlar. FNH kontrastsız BT görüntülerinde izodens ile hafif hipodens özellikte olup MRG’de izointens ya da hafif T1 hipointens ve hafif T2 hiperintens olarak izlenmektedir. Büyük besleyici arter ve santral dallanan damarlar, kontrastlı BT ve MRG’de izlenen karakteristik arteriyel fazda izlenen homojen kontrastlanmayı açıklamaktadır. Portal venöz ve geç fazlarda ise FNH komşu karaciğer parankimine göre hafif artmış veya karaciğer parankimi ile benzer kontrastlanma göstermektedir.

Histolojik olarak, fibröz ve miksomatöz elemanlardan oluşan santral bir skar, FNH olgularının neredeyse tamamında mevcuttur ancak BT’de lezyonların yaklaşık %60’ında, MRG’de ise %80’inde görüntülenebilmektedir. Santral skar MRG’de T2-ağırlıklı görüntülerde hiperintens, T1-ağırlıklı görüntülerde ise hipointens olarak izlenir. BT ve ekstraselüler kontrast madde kullanılarak elde olunmuş MRG’de, santral skar arteriyel ve portal venöz fazlarda daha az kontrastlanırken, 2-5 dakika geç faz görüntülerinde ise gecikmiş kontrastlanma göstermektedir [37]. Hepatosit-spesifik kontrast maddeli MRG’de santral skar genellikle hipointens olarak kalır; bunun nedeni, santral skarın tipik gecikmiş kontrastlanmasının izlendiği zaman aralığından önce, kontrast maddenin ekstraselüler özelliklerden hepatosit-spesifik tutulum fazına geçiş göstermesidir (Resim 5).

Hepatosit-spesifik kontrast madde ile elde olunmuş MRG, FNH tanısı için duyarlılığı ve özgüllüğü en yüksek olan görüntüleme yöntemidir. Hepatobiliyer fazda FNH için hepatosit-spesifik kontrast madde tutulumu açısından dört patern tanımlanmıştır: homojen hiperintensite, heterojen hiperintensite, homojen izointensite ve periferik halka tarzı tutulum ile birlikte hipointensite [38]. FNH lezyonlarının çoğunluğunda içerdiği fonksiyone hepatositler nedeniyle hepatosit-spesifik kontrast madde tutulumu izlenmekte olup yalnızca %2’sinin hepatobiliyer fazda hipointens karakterli olduğu bildirilmiştir [35].

Atipik Görüntüleme Bulguları

Fokal nodüler hiperplazi lezyonlarının çoğu, tipik görüntüleme özellikleri sergileyerek güvenilir bir tanı konulmasına olanak sağlar. Bununla birlikte, hasta yönetiminin doğru şekilde yapılabilmesi için FNH için atipik bulguların bilinmesi önem taşımaktadır.

Fokal nodüler hiperplazi boyutu yaklaşık %85 oranında 5 santimetreden küçüktür ancak lezyonların küçük bir kısmı 10 santimetreden büyük boyutlara ulaşmaktadır. Başlangıçta statik lezyonlar olarak tanımlanmış olmalarına rağmen güncel veriler FNH lezyonlarının %12-15’inde büyüme ve yaklaşık %9’unda zaman içinde regresyon geliştiğini göstermektedir [39].

İntratümöral yağ, FNH’de histolojik olarak sık görülmekle birlikte görüntüleme yöntemlerinde nadiren saptanır. Kimyasal kayma MRG’de sinyal kaybı alanları şeklinde tanımlanan intratümöral yağ, hepatoselüler adenomlar ve HCC ile çok daha sık ilişkilidir; bu nedenle FNH tanısı bulunan bir hastada bu bulgunun varlığı, tanısal belirsizliğe yol açabilmektedir. FNH’ye ait diğer klasik özelliklerin mevcut olması durumunda, intratümöral yağ varlığına rağmen FNH tanısı konulabilir. Bu bulgunun izole olarak saptanması, lezyonun görüntüleme ile takip edilmesi için bir endikasyon oluşturmaktadır. FNH’ye ait diğer tipik özelliklerden en az birinin bulunmaması halinde ise biyopsi düşünülmelidir [35].

Fokal nodüler hiperplazi lezyonlarında kalsifikasyon nadir olup, lezyonların yaklaşık %1’inde görülmekte ve tipik olarak santral skar içerisinde yer almaktadır. T2-ağırlıklı MRG görüntülerinde heterojen sinyal intensitesi ile arteriyel faz kontrastlanmanın izlenmemesi ve hepatobiliyer fazda hipointensite gibi atipik kontrastlanma paternleri, FNH’li hastalarda nadir görülmekle birlikte görüntüleme ile doğru tanı konulmasını güçleştirmektedir. Bu lezyonlarda tanı için doku tanısı alınması gereklidir.

Fokal nodüler hiperplazi lezyonlarının ayırıcı tanısında göz önünde bulundurulması gereken bir diğer önemli lezyon, arteriyel fazda kontrastlanma artışı ve santral stellat skar gösteren fibrolamellar HCC varyantıdır. Ancak fibrolamellar HCC’de santral skar sıklıkla kalsifikasyon içerir. FNH’nin tipik olarak T2-ağırlıklı görüntülerde hiperintens izlenen santral skarının aksine, fibrolamellar HCC skarı genellikle T2-ağırlıklı görüntülerde hipointens görünüm sergiler. Ayrıca fibrolamellar HCC, hepatosit-spesifik kontrast ajanlarla incelemede kontrast tutulumu göstermez.

FOKAL NODÜLER HİPERPLAZİ BENZERİ LEZYONLAR

Bu terim; makroskopik, mikroskopik ve immünohistokimyasal olarak FNH ile özdeş olmakla birlikte anormal bir karaciğer zemini üzerinde gelişen lezyonlar için kullanılmaktadır. FNH-benzeri lezyonlar malign transformasyon riski taşımaz. Tanısal karışıklığa yol açabilseler de klinik olarak genellikle sessiz seyirlidirler. Tetikleyici neden olarak bir vasküler bozukluğa bağlı gelişen birçok karaciğer hastalığı, FNH-benzeri lezyonların oluşumuna zemin hazırlamaktadır. Budd-Chiari sendromu, Fontan-ilişkili karaciğer hastalığı, kardiyak konjestif hepatopati gibi hepatik outflow bozuklukları; portal venin konjenital yokluğu, herediter hemorajik telenjiektazi gibi hepatik inflow bozuklukları; siroz, nodüler rejeneratif hiperplazi ve kemoterapiye bağlı hepatik mikrovasküler bozukluklar FNH-benzeri lezyonların gelişimi için altta yatan nedenler arasındadır.

Kemoterapiye bağlı toksisite nedeniyle erişkinlerde özellikle oksaliplatin ve sisplatin tedavileri sonrası FNH-benzeri lezyonlar gelişebilmektedir. Karaciğere metastaz yapma eğilimi olan kanserler nedeniyle izlem altında bulunan hastalarda, yeni ortaya çıkan veya büyüyen FNH-benzeri lezyonlar sorun teşkil edebilir ve metastazlarla karıştırıldıkları takdirde gereksiz invaziv girişimlere yol açabilir. Metastazlar, MRG’de sıklıkla daha az kontrastlanma gösterir. Bu hastalarda FNH-benzeri lezyonların gelişebileceği olasılığı göz önünde bulundurulduğunda takip görüntülemelerinde yeni saptanan arteriyel fazda kontrastlanan bir lezyonun metastaz olarak değerlendirilmesi temkinle yapılmalıdır. Hepatosit-spesifik kontrast madde ile elde olunmuş MRG, metastatik lezyonlar ile FNH-benzeri lezyonların ayırt edilmesi için önem taşımaktadır (Resim 6).

KARACİĞERİN NADİR BENİGN LEZYONLARI

Anjiyomyolipom

Bu tümörler, perivasküler epiteloid hücreli tümörler başlığı altında sınıflandırılmakta olup değişen oranlarda düz kas hücreleri, kan damarları ve yağ dokusundan oluşur. Olguların çoğu sporadik olmakla birlikte bu tümörlerin tuberoskleroz ile ilişkisi de mevcuttur.

Ultrasonografide, hepatik anjiyomiyolipomlar (AML) genellikle iyi sınırlı, hiperekoik lezyonlar şeklinde izlenir ve bu nedenle sıklıkla hemanjiyomları taklit eder. Lezyonlar hafif derecede posterior akustik gölgelenme gösterebilir ve Doppler US’de genellikle hipervaskülerdir [40]. BT’de, makroskopik yağ alanları ve arteriyel fazda geniş santral damarların izlenmesi karakteristiktir. MRG’de, adipoz dokunun dağılımı ve miktarına bağlı olarak yağ baskılama teknikleri kullanılarak makroskopik yağ saptanabilir. İç-faz ve dış-faz T1-ağırlıklı sekanslar, mikroskopik yağın gösterilmesinde yararlıdır (Resim 7). T2 sinyal intensitesi ve kontrastlanma paterni, epiteloid (anjiyomatöz) ve myomatöz bileşenlerin göreceli oranına bağlıdır. Hipervasküler epiteloid bileşenler genellikle yüksek T2 sinyal intensitesi, arteriyel fazda belirgin kontrastlanma ve venöz fazda wash-out ile karakterizedir. Erken drene olan hepatik venin varlığı, AML tanısını destekleyen önemli bir görüntüleme bulgusudur. Hepatobiliyer fazda tümör genellikle hipointens izlenir ve DAG’de değişken derecede diffüzyon kısıtlaması gösterebilir [41].

Lipom

Nadir görülen hepatik lipomlar US’de, posterior akustik gölgelenme varlığı olsun ya da olmasın, iyi sınırlı ve hiperekojen lezyonlar şeklinde izlenir. BT’de homojen hipoattenüasyon gösterirler ve kontrastlı incelemelerde bu lezyonlarda kontrastlanma izlenmez. MRG’de yağ baskılama teknikleri ile lezyon içerisinde makroskopik yağ varlığı net olarak ortaya konur [42].

Soliter Fibröz Tümör

Soliter fibröz tümör (SFT) mezenkimal dokudan köken alan nadir bir yumuşak doku neoplazmıdır. Hepatik SFT genellikle büyük, iyi sınırlı ve heterojen soliter lezyon şeklinde izlenir ancak görüntüleme yöntemlerinde özgül bir bulgusu yoktur [43]. US’de, hipoekoik, hiperekoik veya heterojen ekojenitede kitle görünümü izlenebilir. BT’de genellikle erken arteriyel fazda kontrastlanma ve geç venöz fazda wash-out paterni gösterir. MRG’de, lezyon sıklıkla heterojen yapıdadır; T2-ağırlıklı sekanslarda hafif hiperintens, T1-ağırlıklı sekanslarda hipointens görünüm ile hepatobiliyer fazda homojen hipointens görünüm bildirilmiştir (Resim 8). Bu görüntüleme bulguları spesifik olmayan HCC gibi lezyonları taklit edebildiğinden SFT tanısı güçtür ayrıca bu tümörlerin tipik klinik semptom ve bulgularının olmaması tanısal zorluğu artırmaktadır. Kesin tanı histopatolojik ve immünohistokimyasal incelemelerle konulmaktadır [44]. Bu tümörlerin biyolojik davranışı tartışmalıdır, bazı olgularda metastaz veya nüks bildirilmiş olması nedeniyle malign potansiyel gösterebileceği kabul edilmektedir. İntratümöral nekroz veya hemoraji varlığı, mitotik aktivite artışı, hücresel nükleer pleomorfizm, metastaz, büyük tümör boyutu (>10 santimetre) ve hücresel atipi varlığı malignite kriterleri olarak tanımlanmıştır [45].

Enflamatuvar Psödotümör

Enflamatuvar psödotümör veya enflamatuvar myofibroblastik tümör, enflamatuvar hücreler ve fibröz stromadan oluşan benign bir tümördür. Etiyolojisi kesin olarak bilinmemekle birlikte hepatik enfeksiyon, kolanjit veya vasküler hasar sonucu gelişebileceği öne sürülmektedir. US’de, lezyonlar, solid ve kistik komponentler içeren, iyi sınırlı heterojen kitleler şeklinde izlenebilir. BT’de, kontrastsız incelemelerde lezyonlar genellikle karaciğer parankimine göre düşük attenüasyonda izlenir ve geç faz görüntülerde periferik veya septal kontrastlanma gösterirler. Lezyonun en az bir bölümünde, bol fibröz doku varlığına bağlı olduğu düşünülen gecikmiş kontrastlanma saptanabilir. MRG’de lezyonlar T1-ağırlıklı sekanslarda hipointens, T2-ağırlıklı sekanslarda ise izointens veya hiperintens görünüm sergiler ve kontrast sonrası kontrastlanma paterni BT’de izlenen bulgularla benzerdir. Ayırıcı tanıda gecikmiş kontrastlanma gösterebilen kolanjiyokarsinom başta olmak üzere apse, metastaz ve HCC yer almaktadır [46].

SONUÇ

Karaciğerin benign fokal lezyonları, tedavi gerektirmeyen insidental bulgulardan malign transformasyon potansiyeli taşıyan nadir tümörlere kadar geniş bir spektrum oluşturmaktadır. Bununla birlikte bazı benign lezyonların görüntüleme bulgularının malign lezyonlarla örtüşebilmesi tanısal güçlüğe yol açabilmektedir. Bu nedenle özellikle hepatosit-spesifik kontrast madde kullanılarak gerçekleştirilen multiparametrik MRG, invaziv olmayan doku karakterizasyonu sağlayarak lezyonların saptanması ve ayırıcı tanısında önemli rol oynamaktadır. Kesin tanıda histopatolojik inceleme gerekli olabilse de, karaciğer MRG’nin hasta yönetimine anlamlı katkısı bulunmaktadır. Benign karaciğer lezyonlarının tanısında zorluk yaşanan olgularda multidisipliner tümör konseyinde değerlendirme, uygun hasta yönetimi açısından önem taşımaktadır.