ÖZET
Toksik lökoensefalopati (TL), toksik madde maruziyeti sonucu sıklıkla beyaz cevheri etkileyen ensefalopatidir. TL’de bulgular psikiyatrik hastalıklarla karışabilen minör bilişsel bozukluktan nörolojik semptomlara kadar değişebilir. Farklı ajanlara bağlı patern ve mekanizmaların bilinmesi olguların erken dönem tedavi şansını artırır.
GİRİŞ
Toksik lökoensefalopati (TL), toksik bir madde maruziyeti sonucu ağırlıklı olarak beyaz cevheri etkileyen bir ensefalopatidir. Miyelin yıkımı sonucu diffüz beyaz cevher disfonksiyonu ile sonuçlanır. Klinik tablosu akut ya da kronik gelişebilir. Akut TL, tedavi veya soruna neden olan ajanın çıkarılmasıyla potansiyel olarak geri döndürülebilen bazı karakteristik görüntüleme bulgularına sahip olabilir [1].
Klinik olarak TL, psikiyatrik hastalıklarla kolayca karışabilen minör bilişsel bozukluktan şiddetli nörolojik işlev bozukluğuna kadar değişen son derece geniş spektrumda bulgular barındırır. Akut fazda minimal veya hafif ensefalopatik semptomları olan hastalarda radyolojik görüntüleme genellikle yapılmaz [1, 2].
TL’de rol oynayan çok sayıda ajan olup antineoplastik ajanlar, immünosupresif ajanlar, antimikrobiyal ajanlar ve uyuşturucu ajanlar bunlar arasında daha sık yer almaktadır. Karbon monoksit, arsenik, karbontetraklorid gibi çevresel toksinler, kraniyal ışınlama, sepsis, hiperglisemi, hiperamonemi ve üremi gibi metabolik patolojiler de TL gelişimine neden olabilir [2, 3].
Radyolojik olarak bulguların tanımı çok önemli olup erken evrede neden olan ajanın tedavisi veya çıkarılması ile potansiyel olarak geri döndürülebilir. TL fizyopatolojisinde; genel olarak bakıldığında sitotoksik ve vazojenik ödem formu saptanır ve radyolojik bulgularda manyetik rezonans görüntülemede (MRG) etkilenen bölgede genellikle difüzyon kısıtlanması ve T2 ağırlıklı (A)- FLAIR görüntülerde hiperintensite saptanır [2-4]. Eksitotoksik hasarlanma ve intramiyelinik ödem de bazı spesifik görüntüleme bulguları ile tanıya yaklaştırabilir [4]. TL tanısına yaklaşmak bazı ajanlara özgü bölgesel tutulum varlığında daha kolay olmaktadır [3].
Ensefalopatide bazı paternler tanımlanmış olup bu paternleri bilmek tanıya yaklaşım ve etkeni ön görmek yanı sıra prognostik önem de taşır. McKinney ve ark. [2] çalışmalarında tanıya yardımcı olabilecek çeşitli tutulum paternleri tanımlamıştır. En önemli paternlerden ilki bazal ganglionik ve/veya talamik tutulumdur. Periventriküler beyaz cevher ve kortikal gri cevher tutulumu eklenebilir; bu durumda genellikle sitotoksik ödem söz konusu olup reversibilite olasılığı azalır ve daha kötü prognozludur. İkinci paternde dentat nukleus tutulumu görülür. Üçüncü formda kortikal gri cevher tutulumu olur. Dördüncü patern en sık akut TL’de görülen kortikal gri cevherin korunduğu, simetrik periventriküler beyaz cevher tutulumu şeklindedir. İntramiyelinik ödem ile ilişkili olup geri dönüşlü olma olasılığı daha yüksektir ve daha iyi prognozludur. Beşinci paternde kortikospinal trakt bölgesi tutululur [2]. Altıncı paternde korpus kallozum tutulumu görülür. Korpus kallozum tutulumunda geçici lezyonlar spleniumda görülebilir. Bu lezyonlar korpus kallozum splenium santral kesiminde T2A hiperintens ve difüzyon kısıtlaması gösteren, düzgün sınırlı, oval lezyonlar şeklinde karşımıza çıkar ve kontrast tutulumu izlenmez. Patofizyolojisi ile ilgili kan beyin bariyerinin geçici bozulması, geri dönüşümlü demiyelinizasyon, intramiyelinik ödem, ekzositotoksik ödem ve arginin-vazopressin salınımı gibi teoriler bulunmaktadır. Ekzositotoksik ödem sitotoksik ödem formu olup ekstraselüler boşlukta glutamat konsantrasyonunun artmasına sekonder glial hücrelere ve miyelin içerisine su difüzyonu ile birlikte sodyum ve kalsiyum girişine yol açar. Bu durumun sonucunda erken dönemde miyelin tabakaları arasında ayrışma ve intramiyelinik ödem gelişir Glial hücre ve miyelin kılıfı içerisindeki ödem aksonu intrasellüler ödem ve kalıcı hücresel hasardan koruyarak sürecin geri dönüşümlü olmasına yol açar. Arginin-vazopressin ise bölgesel serebral kan akımı ve intraserebral su içeriğini ayarlamakta olup, kortikosteroid kesilmesi sonucu arginin-vazopressin salınımı artarak intraserebral su dengesinin stabilizasyonu sağlanmaktadır [1, 2-4]. Yedinci paternde demiyelinizasyona bağlı asimetrik beyaz cevher tutulur. Sekizinci paternde parietooksipital subkortikal vazojenik ödem izlenirken dokuzuncu paternde ise santral pontin tutuluş gözlenmektedir. Tutulum paterni ve yaygınlığı ilaç ya da diğer toksik maddelerin intensitesi ve maruziyet süresinin uzunluğu ile doğrudan ilişkilidir [2].
Madde kullanımı, kemoterapi ve radyoterapiye bağlı ensefalopati ayrı başlıklar şeklinde yer alması nedeniyle bu derlemede bu gruplar dışındaki ilaç kullanımına bağlı etkiler sunulacaktır. İlaç kullanımına bağlı ensefalopati gelişebileceği gibi ilaç kullanımının kesilmesine bağlı bulgular da gözlenebilir ve ensefalopati nedeni olarak karşımıza çıkabilir [5].
Vigabatrin
Vigabatrin infantil spazm tedavisinde kullanılan antiepileptik ajanlardan biridir. Tedavi süresinde santral sinir sisteminde komplikasyon oluşma riski hasta yaşının küçüklüğü ile doğru orantılı olup en çok 1 yaş altı çocuklarda karşımıza çıkar. Klinik tabloda asemptomatik olabilirliği ve ilaç kesimi sonrasında reverzibilite önemli bilgilerdir. Komplikasyon gelişmiş çocuklara bakıldığında kullanılmış olan tedavi dozu daha yüksekken tedavi sürecinin uzunluğu belirleyici etken değildir [6, 7].
Vigabatrin toksisitesinde görüntüleme bulguları toksik ensefalopatiyi destekler nitelikte etkilenen bölgelerde simetrik difüzyon kısıtlanması, Flair ve T2A görüntülerde hiperintensite şeklindedir ve ilaç kısıtlaması sonrasında bu bulgularda belirgin gerileme gözlenir. En sık etkilenen anatomik bölgeler globus pallidus, talamus, dorsal beyin sapı ve dentat nukleuslardır (Resim 1 a,b) [6, 7].
Nitroimidazol Toksisitesi
Metranidazol, tinidazol ve ornidazol nitroimidazol deriveleri olup bunlardan en sık kullanılan metranidazol çok çeşitli bakteriyel ve protozoal enfeksiyon tedavisinde kullanılan bir antibiyotiktir. Metronidazol santral sinir sistemi ve beyin omurilik sıvısına kolaylıkla geçiş gösterir. Santral sinir sistemine oluşan toksik etkileri daha çok uzun tedavi süreci sonrasında vurgulanmıştır. Uzun süreli kullanımda ve günlük 2 gr ve üzeri dozlarda nörotoksitite riski artar. Hastalarda oluşan semptomlar ataksi, dizartri, dismetri (%75 olguda) olup serebellar semptomlar ön planda saptanır. Konfüzyon ve nöbet şeklinde de prezente olabilirler.
Metranidazol toksisitesine bağlı ensefalopatide serebellar dentat nukleus, korpus kallozum splenium, bazal ganglion ve beyin sapı sık etkilenen tutulum alanlarıdır. Dentat nukleus tutulumunun spesifik bulgu olduğu bildirilmiştir [8]. Genellikle etkilenen alanlarda FLAIR ve T2A sinyal artışları izlenmekte olup difüzyon ağırlıklı görüntüleme genellikle normaldir. Nadiren splenium düzeyinde difüzyon kısıtlaması izlenebilirken kontrastlanma genellikle görülmez. Bazı olgularda serebellar bulgu hiç gelişmeden periventriküler beyaz cevher tutulumu ve korpus kallozum spleniumda geçici lezyon da tanımlanmış bulgular arasındadır (Resim 2, 3) [2, 8].
İzoniazid
İzoniazid tüberküloz tedavisinde kullanılan antibiotiktir ve toksisitesinde metranidazol ile benzer MRG bulguları gösterebilir; bilateral simetrik dentat nukleuslarda T2 hiperintensiteye neden olur (Resim 4) [9].
Sefalosporin
Üçüncü ve dördüncü kuşak sefalosporin kullanan olgularda ensefalopati nadiren bildirilmiş olup böbrek yetmezliği ve öncesinde var olan nörolojik hastalıkların eşlik ettiği ileri yaş olgularda ensefalopati oluşumunu tetikleyebilmektedir. Klinik tablo ensefalopatiden status epileptikusa değişen derecelerde gelişebilir. Eksitotoksik hasarlanma ve intramiyelinik ödem kapsamında korpus kallozum tutulumu ve beyaz cevherde etkilenme saptanabilir. Mekanizmasında sinir kavşaklarından azalmış GABA salınımına bağlı eksitatör aminoasite ve sitokin salınımında artış sorumlu tutulmaktadır Diğer olası bir mekanizma da glutaminerjik mekanizmaların devreye girmesidir (Resim 5) [10].
Metil Bromid
Metil bromid pestisitlerde bulunan ve inhalasyon ile alınarak ilk alım sonrası geç bulgu veren ajandır. Kraniyal nöropati, piramidal trakt disfonksiyonu ve davranış bozuklukları ile karşımıza çıkar. T2A ve FLAIR görüntülerde serebellum ve beyin sapında bilateral simetrik sinyal artışı görülür. En çok periaquaduktal gri cevher, dorsal pons ve dentat nukleuslar tutulur. Metranidazol ve Wernicke ensefalopatisi ile benzer bulgular görülür [11].
Steroidler
Steroidlerin kullanım alanları oldukça çoktur. Uygun dozda kullanımı yanı sıra uygun şekilde kesilmesi de önemlidir. Steroid kullanımı sonrasında ani kesilmesi sonucunda da toksik ensefalopati gelişebilir. Kortikosteroidler mineralokortikoid etki ile sodyum ekskresyonunu azaltır. Belirgin geciken arjinin, vazopressin salınımı için ozmotik eşiği yükseltir. Steroid tedavisi aniden kesilirse arjinin ve vazopressin salınımı ve sonrasında eksitotoksik hasarlanma ve intramiyelinik ödem kapsamında korpus kallozum spleniumunda lezyon şeklinde prezente olabilir (Resim 6a, b) [5].
Trisiklik Antidepresanlar
Antidepresanlara bağlı entoksikasyonlarda amitriptilin (laroxyl), klomipramin (anafranil), imipramin (tofranil), opipramol (deprenil, insidon) gibi trisiklik antidepresan ajanlar morbidite ve mortalitenin ana nedenlerindedir. Bu ajanların temel toksik etki mekanizması kardiovasküler sistem ve santral sinir sistemine olup antikolinerjik belirtiler karşımıza çıkar. Ventriküler aritmi, hipotansiyon ve metabolik asidoz oluşur (Resim 7) [12].
Benzodiazepin
Benzodiazepin grubu ilaçlar dormikum, midazolam gibi anksiyolitik, sedatif-hipnotik, antikonvülzan etki gösterirler. Plazma proteinlerine bağlanıp kan beyin bariyerini geçen bu grup ajanlar anestezi indüksiyonu ya da sedasyon amacıyla sık kullanılırlar. Yan etkileri kardiopulmoner arrest ve hipotansiyondur (Resim 8) [13].
Metformin
Metformin benzeri antidiabetik ajanlarda doz aşımı derin hipoglisemi ve hipoglisemik ensefalopatiye neden olabilir [14]. Hipoglisemi sonrasında eksitatör aminoasit salınımdaki artış ve hücre içine Ca+2 girişindeki artış, nöronal hasarlanmaya yol açar (Resim 9) [15].
SONUÇ
Sonuç olarak ilaç kullanımına bağlı gelişen ensefalopati olgularında özellikle akut fazda görüntüleme bulgularının tanınması hızlı tedavi şansını sağlar. Farklı ajanlara bağlı farklı paternler ve mekanizmalarının bilinmesi hastalık ve ensefalopati ayırıcı tanısı için önemlidir.